Christopher Daniel Morrone lauréat d’un prix Cerveau en tête

Des déficiences dans le nettoyage du cerveau sont liées à la perte de sommeil aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer

L’autophagie est un processus hautement régulé par lequel les cellules recyclent leurs composantes, telles que les protéines endommagées, et qui est essentiel au maintien de la santé cellulaire. Les recherches menées par Christopher Daniel Morrone au Centre for Addiction and Mental Health sont les premières à décrire le dysfonctionnement autophagique dans les neurones responsables du contrôle du sommeil et la perte de sommeil comme mécanismes de maladie interactifs dans la maladie d’Alzheimer. 

La perte de sommeil est de plus en plus reconnue comme un point commun dans la plupart des troubles cérébraux, notamment comme un facteur de risque de maladie d’Alzheimer et de démences apparentées. La maladie d’Alzheimer est une protéinopathie, c’est-à-dire une maladie dans laquelle les protéines malformées s’accumulent anormalement dans le cerveau, formant des agrégats ou des plaques toxiques. Le travail décrit ici fournit des preuves expérimentales d’une boucle de rétroaction positive entre le sommeil et l’autophagie en tant que moteur des symptômes de la maladie d’Alzheimer.

Dans ce travail, les chercheurs ont utilisé un modèle de souris de la maladie d’Alzheimer ayant une accumulation de deux protéines, appelées β-amyloïde et TAU, pour élucider le lien sommeil-autophagie. La perturbation précoce du sommeil paradoxal et le dysfonctionnement neuronal dans une région cérébrale appelé hippocampe ont précédé le déclin cognitif chez les souris modèles de la maladie d’Alzheimer.

Les chercheurs ont noté que le déclin de l’autophagie des neurones impliqués dans la veille-sommeil était robuste dès le début et a progressé avec l’âge, coïncidant avec la baisse de la qualité du sommeil. Cette vulnérabilité sélective des neurones veille-sommeil à l’échec du nettoyage autophagique a précédé la formation de plaques β-amyloïdes dans les régions du cerveau liées de sommeil – l’hypothalamus et le locus coeruleus. Ces changements autophagiques étaient plus importants que ceux observés dans les régions cérébrales les plus porteurs de plaques associées à la maladie d’Alzheimer, soit l’hippocampe, le cortex entorhinal et le cortex préfrontal. Ce travail a également mis en évidence les différences entre les sexes inhérentes à la progression de la maladie d’Alzheimer, notamment un déclin plus rapide du sommeil chez les souris femelles avec la maladie d’Alzheimer et une plus grande déficience cognitive chez les mâles liés à des inclusions autophagiques non nettoyées dans les neurones régulant l’apprentissage et la mémoire.

Enfin, les chercheurs ont montré 1) une activité des ondes cérébrales plus lente similaire à la somnolence lors de l’apprentissage chez les souris modèles de la maladie d’Alzheimer, 2) que la perturbation du sommeil chez les souris témoins pourrait imiter la maladie d’Alzheimer, notamment l’accumulation de protéines et la pertubation des schémas de veille-sommeil , et 3) que l’activation de l’autophagie en utilisant des médicaments pourrait améliorer la récupération du sommeil après une perturbation.

Il existe un grand besoin d’identifier des mécanismes qui pourraient être la cible de traitement et les facteurs de risque de neurodégénérescence dans la maladie d’Alzheimer. La perte de sommeil est de plus en plus reconnue comme un point commun dans la plupart des troubles cérébraux, notamment comme un facteur de risque pour la maladie d’Alzheimer et les démences connexes, la maladie de Parkinson et comme critère de diagnostic de la dépression majeure. La lutte contre les troubles du sommeil peut atténuer le risque, la progression et les symptômes dans les troubles cérébraux, et comme le démontre ce travail, peut influencer directement les pathologies clés de la neurodégénérescence.

Compte tenu de la relation entre le sommeil altéré et l’empêchement autophagique, qui est décrit dans ce manuscrit, la promotion d’un sommeil sain est une cible thérapeutique clé pour ces troubles. Il est important de noter que le sommeil est modifiable grâce à des approches comportementales et pharmacologiques cliniquement disponibles, y compris de nouvelles classes de médicaments qui gagnent du terrain dans la maladie d’Alzheimer et les troubles du sommeil. Ce travail met également en évidence l’importance de comprendre les mécanismes spécifiques au sexe dans le traitement de la maladie d’Alzheimer.

À propos de Christophe Daniel Morrone

Christophe Daniel Morrone est boursier postdoctoral au Centre d’imagerie de santé du cerveau au Centre de toxicomanie et de santé mentale (CAMH) et de conférencier à l’Université de Toronto. Il a obtenu un diplôme de premier cycle à l’Université de Toronto en neurosciences et un doctorat de l’Université de Toronto et de l’Institut de recherche de Sunnybrook axé sur la résilience cognitive et les approches thérapeutiques de la maladie d’Alzheimer. Ce travail a été soutenu par une bourse d’études supérieures des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et des bourses d’études supérieures de l’Ontario.

La recherche postdoctorale de Christophe Daniel Morrone est axée sur le sommeil en tant que facteur de risque modifiable pour la démence et les biomarqueurs, notamment l’imagerie TEP et l’EEG. Il a reçu des bourses prestigieuses des IRSC, de la BrightFocus Foundation et du CAMH Discovery Fund. Ses recherches et ses objectifs d’enseignement sont d’explorer les relations cerveau-comportement dans la démence, de découvrir les vulnérabilités neuronales et régionales sélectives et d’identifier de nouvelles approches thérapeutiques pour la maladie d’Alzheimer et les démences connexes.

Sources de financement

Un soutien financier a été fourni par les donateurs d’Alzheimer’s Disease Research, un programme de la BrightFocus Foundation (A2022016F; CDM), CAMH Discovery Fund (CDM) et des National Institutes of Health (RF1-AG080781 – WHY).