Dylan Terstege lauréat d’un prix Cerveau en tête

Une activité réduite dans une région cérébrale appelée cortex rétrosplénial est liée à une vulnérabilité dépendante du sexe dans la maladie d’Alzheimer

La maladie d’Alzheimer (MA) survient plus souvent et progresse plus rapidement chez les femmes que chez les hommes. Comprendre les causes de ces différences sexuelles nous aidera à mieux comprendre la pathobiologie de la maladie. Ici, Dylan Terstege, travaillant au laboratoire de Jonathan Epp à l’Université de Calgary, a identifié une nouvelle vulnérabilité dépendante du sexe dans une région cérébrale appelée cortex rétrosplénien (CRS) qui relie le dysfonctionnement d’un type de cellule cérébrale spécifique, les interneurones à parvalbumine (Interneurones à PV), avec un déclin cognitif précoce de la maladie d’Alzheimer. À l’aide d’un modèle de souris de la maladie d’Alzheimer (appelé souris 5xFAD), les chercheurs ont noté que les souris femelles 5xFAD présentaient une activité métabolique réduite précoce et une excitabilité plus élevée dans la région du cerveau CRS, alors que les mâles ne présentaient pas ces symptômes.

Pour étudier l’expression des gènes dans le CRS, les chercheurs ont utilisé une technique appelée transcriptomique spatiale. Cet outil a permis aux chercheurs de déterminer que moins d’interneurones à PV survivaient dans la région du cerveau CRS chez les souris femelles 5xFAD, mais aussi que les interneurones PV restants étaient moins actifs. À l’inverse, la stimulation de ces mêmes cellules chez des souris femelles 5xFAD a permis de corriger des déficits de mémoire, mettant en évidence son potentiel thérapeutique.

Pour montrer la pertinence de ces découvertes pour l’homme, les chercheurs ont observé une dysrégulation parallèle et dépendante du sexe de la connectivité fonctionnelle dans le CRS dans des données d’IRM fonctionnel d’humains aux stades progressifs de développement de la maladie d’Alzheimer. Cette « signature » d’altération de la connectivité a été confirmée par l’observation d’une expression altérée des interneurones PV à travers le CRS dans des tissus provenant de personnes décédées souffrant de la maladie d’Alzheimer.

Ce travail établit le CRS comme une zone clé du cerveau présentant un dysfonctionnement précoce dans la maladie d’Alzheimer, en particulier chez les femmes. La spécificité sexuelle de cet effet est particulièrement importante, car l’incidence de la maladie d’Alzheimer est plus importante et le taux de progression d’une déficience cognitive légère à la maladie d’Alzheimer est plus rapide chez les femmes que chez les hommes. Collectivement, ces données démontrent le potentiel des interneurones PV du CSR d’être une cible pour une intervention thérapeutique précoce et de l’utilisation de la neuroimagerie du CRS comme outil clinique pour suivre la progression de la maladie d’Alzheimer.

Les premiers résultats de ce manuscrit ont inspiré une enquête plus approfondie sur l’hypométabolisme précoce dans le CRS. À partir d’une base de données de recherche sur la maladie d’Alzheimer appelée ADNI (Initiative de neuroimagerie de la maladie d’Alzheimer), les sujets présentant initialement une déficience cognitive légère ont été identifiés. Beaucoup, mais pas tous, de ces sujets ont ensuite évolué vers la maladie d’Alzheimer. L’analyse statistique des scans cartographiques collectées dans la base de données a permis d’identifier une activité métabolique réduite dans le CRS des individus qui développent plus tard la maladie d’Alzheimer. Ces résultats identifient la baise de métabolisme dans le CRS comme un biomarqueur du risque de progression de la maladie d’Alzheimer. De plus, alors que les femmes sont touchées plus tôt, cette étude a démontré l’impact prédictif du dysfonctionnement du CRS pour prédire progression ultérieure de la maladie d’Alzheimer chez les mâles aussi.

En plus des implications directes dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer, cette étude met en évidence plusieurs progrès techniques. Les analyses de connectivité fonctionnelles sont de plus en plus populaires, car elles fournissent un instantané de la connectivité fonctionnelle à l’échelle du cerveau sous-jacente aux tâches comportementales des rongeurs sans avoir besoin d’équipements coûteux. Cependant, avant la présente étude, la capacité de cette approche à identifier les changements dans la connectivité fonctionnelle pertinents chez l’humain n’avait pas été évaluée.

À propos du Dr Dylan Terstege

Le Dr Dylan Terstege a mené ce travail dans le groupe de recherche du Dr Jonathan Epp, qui se concentre sur les mécanismes de soutien à l’apprentissage, à la mémoire et à l’oubli à l’Université de Calgary. Cette étude était la pièce maîtresse de la thèse de doctorat de Dylan, et se concentrait sur les changements pathologiques précoces dans le CSR dans la maladie d’Alzheimer et sur la façon dont ces perturbations altèrent et dégradent les circuits inhibiteurs.

Le Dr Dylan Terstege est actuellement boursier postdoctoral au laboratoire du Dr Rosa Cossart à l’Institut méditerranéen de neurobiologie (INMED) à Marseille, en France. En tant que boursier postdoctoral, il utilise l’imagerie calcique in vivo chez les petits de souris pour étudier comment les circuits inhibiteurs soutenant l’apprentissage et la fonction de mémoire sont établis dans des conditions physiologiques et pathologiques au cours du développement précoce.

Sources de financement

Ce travail a été soutenu par une subvention du nouveau chercheur du Programme de recherche sur la Société Alzheimer (ASRP), une subvention de la Fondation canadienne pour l’innovation (FCI) et une subvention de l’initiative de santé du cerveau des femmes en partenariat avec Brain Canada à J.R.E. Partenariat avec Brain Canada à D.S. D.J.T. a reçu une bourse de doctorat du CRSNG et de Y.R. a reçu des bourses doctorales du Hotchkiss Brain Institute et de l’ASRP.