Andrea Luppi lauréat d’un prix Cerveau en tête

Perdu en cours de traduction : comment l’expression des gènes diverge entre les humains et les systèmes modèles macaques

Parmi tous les organismes modèles étudiés en neurosciences, le macaque est génétiquement le plus proche de l’homme. La similarité génétique est primordiale car les gènes exercent de puissantes influences sur l’organisation, la fonction et le dysfonctionnement du cerveau. Mais le potentiel de recherches pour trouver des applications dans la clinique, c’est-à-dire la valeur translationnelle, repose sur l’hypothèse non testée selon laquelle l’expression des gènes dans le macaque suit la même organisation que les gènes humains. Les travaux d’Andrea Luppi, travaillant au laboratoire de Bratislav Misic à l’Institut neurologique de Montréal, fournissent la première analyse comparative systématique de l’expression des gènes macaques dans le cortex cérébral pour étudier la similarité et/ou la différence dans l’expression cérébrale chez les deux espèces.

Les chercheurs ont constaté que le potentiel de translation de l’expression des gènes macaques présente une profonde variation dépendant des gènes, des régions du cerveau et des couches du cortex. Seulement environ 50 % des gènes du cerveau suivent des schémas similaires dans le cortex humain et macaque. Surtout, cette hétérogénéité n’est pas aléatoire : ils ont découvert des modèles systématiques. La correspondance inter-espèces de l’expression des gènes est plus forte dans les régions sensorielles/motrices qui sont évolutivement plus anciennes, mais plus faibles dans les zones d’ordre supérieur, reflétant l’expansion du cortex chez l’homme par rapport au macaque.

Dans cette étude, les chercheurs ont intégré, harmonisé et partagé ouvertement des données disponibles sur l’expression des gènes corticaux de macaque et la composition du type cellulaire à partir de grandes études de transcriptomique spatiale, récemment publiées par des chercheurs de l’Académie chinoise des sciences, et la plus grande base de données d’autoradiographie disponible pour 13 types différents de récepteurs du cerveau de macaque, précédemment publiés par Seán Froudist-Walsh et Nicola Palomero-Gallagher, tous deux co-auteurs de la présente étude. Ils ont validé les résultats par rapport à la base de données Allen Human Brain Atlas qui répertorie l’expression des gènes humains, mais également avec des techniques expérimentales avancées pour étudier l’expression des gènes chez l’humain et les macaques.

Ce travail a abordé des questions fondamentales sur les fondements génétiques de l’organisation du cerveau, avec de grandes implications pour les études de neurosciences translationnelles et leurs applications cliniques et non cliniques. Plus de 90 % des médicaments pour des affections psychiatriques qui semblent prometteurs lorsqu’ils sont testés sur des organismes modèles finissent par échouer chez l’homme et sont « perdus en cours de traduction ».

Jusqu’à présent, nous manquions de connaissances systématiques de savoir quels gènes suivent la même organisation dans les cerveaux macaques et humains, et quels gènes ont plutôt divergé – ce qui pourrait changer radicalement la façon dont ils influencent le fonctionnement du cerveau et si ils fournissent des cibles appropriées pour une intervention pharmacologique.

La découverte que seulement environ 50 % des gènes du cerveau suivent des schémas similaires dans le cortex humain et macaque, montre que l’hypothèse dominante d’une correspondance inter-espèces étroites peut être trompeuse. Cependant, la riche ressource que les chercheurs ont partagée fournit un guide sur les systèmes et les gènes du cerveau qui conviennent le plus (ou le moins) aux études translationnelles inter-espèces. Cette étude révèle en effet que la divergence évolutive entre les zones corticales affecte la façon dont les données de macaque se traduisent à la biologie humaine. Cette ressource permettra le développement de modèles informatiques qui incluent la biologie spécifique aux espèces.

À propos d’Andrea Luppi

Le Dr Andrea Luppi est boursier Wellcome à l’Université d’Oxford et fellow au collège St John’s de Cambridge. Il était auparavant Fellow Molson Neuro-Engineering, puis boursier Banting à l’Institut neurologique de Montréal de l’Université McGill, et il a obtenu son doctorat en neurosciences de l’Université de Cambridge après des diplômes en psychologie, en philosophie et en neurosciences. Son travail étudie comment la fonction cérébrale et la conscience découlent de l’interaction complexe entre l’architecture et la dynamique du cerveau. À cette fin, il combine des approches de la théorie de l’information, de la science des réseaux et de la modélisation informatique du cerveau entier pour étudier les perturbations pharmacologiques et pathologiques de la fonction cérébrale chez l’homme et d’autres espèces.

Sources de financement

A.I.L. a été financée par une bourse postdoctorale Banting du gouvernement du Canada (CRSNG), une bourse d’excellence UNIQUE Neuro-IA du Centre UNIQUE (Union Neurosciences et Intelligence Artificielle – Québec) et un prix Wellcome de début de carrière . B.M. reconnaît le soutien du CRSNG, des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), du Fonds pour les futurs leaders de la Fondation Brain Canada, du Programme des Chaires de recherche du Canada, de la Fondation Michael J. Fox et de l’initiative Healthy Brains for Healthy Lives. Z.-Q.L. reconnaît le soutien du FRQNT. N.P.-G. reconnaît le soutien de la Deutsche Forschungsgemeinschaft et du Helmholtz Association’s Initiative and Networking Fund par le biais du laboratoire Helmholtz International BigBrain Analytics and Learning Laboratory (HIBALL) sous le Helmholtz International Lab. S.F.-W. reconnaît le soutien de la subvention UKRI Biotechnology and Biological Sciences Research Council (BBSRC, Royaume-Uni) . Toutes les opinions et conclusions ou recommandations exprimées dans ce document sont celles des auteurs et ne reflètent pas les opinions des bailleurs de fonds.