Terry Suk lauréat d’un prix Cerveau en tête

La modification dépendante du stress d’une protéine appelée TDP-43 aide les neurones à récupérer une fois le stress passé.

De nombreuses maladies neurodégénératives, dont la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (DFT), sont liées à une fonction inappropriée d’une protéine appelée TDP-43. Dans des conditions saines, le TDP-43 se trouve à l’intérieur du noyau des neurones, où il joue un rôle essentiel dans le maintien de la santé neuronale. Dans la maladie, cependant, le TDP-43 quitte le noyau et forme des agrégats toxiques, une caractéristique pathologique clé de la SLA et de la DFT. On pense que le vieillissement et d’autres stress cellulaires contribuent à ce processus, mais les mécanismes qui protègent le TDP-43 étaient inconnus.

Dans cette étude, Terry Suk, travaillant au laboratoire de Maxime Rousseaux à l’Université d’Ottawa, a découvert que lorsque les cellules subissent un stress, le TDP-43 subit une modification chimique protectrice appelée sumoylation qui aide la cellule à récupérer une fois le stress passé. Lorsque les chercheurs ont empêché ce processus chez la souris, les neurones sont devenus plus vulnérables au vieillissement, entraînant des symptômes spécifiques au sexe imitant la SLA et la DFT. Ils ont en outre constaté que dans le cerveau des humains diagnostiqués la SLA ou la DFT, la voie de sumoylation TDP-43 est activée, ce qui suggère que les neurones tentent activement de protéger le TDP-43 pendant la maladie. Ensemble, ces résultats révèlent un mécanisme de protection naturel qui aide à maintenir la fonction TDP-43 pendant le vieillissement. Comprendre comment ce processus échoue pendant le vieillissement humain peut ouvrir de nouvelles voies pour prévenir ou traiter les maladies neurodégénératives.

Bien que de rares mutations dans le TDP-43 puissent provoquer une sclérose latérale amyotrophique (SLA) ou une démence frontotemporale (DFT), la plupart des patients n’ont pas de mutation génétique mais développent tout de même une pathologie du TDP-43. Cette déconnexion suggère depuis longtemps que les facteurs non génétiques, tels que le stress cellulaire associé au vieillissement, jouent un rôle central dans le développement du dysfonctionnement du TDP-43. Cependant, les mécanismes moléculaires par lesquels le stress influence le comportement du TDP-43 étaient restés mal compris. Ce travail établit la sumoylation comme une modification protectrice et sensible au stress du TDP-43 qui aide à préserver sa fonction normale. Il est important de noter que, en quelques mois de publication, trois groupes de recherche indépendants dans le monde ont rapporté des résultats convergents, renforçant collectivement la conclusion selon laquelle la sumoylation de TDP-43 représente une réponse protectrice conservée au stress. Cette réplication indépendante rapide souligne la robustesse et la grande pertinence du mécanisme. De plus, un impact majeur de cette étude est le développement d’un nouveau modèle de souris dans lequel la sumoylation du TDP-43 endogène est sélectivement perturbée. Contrairement aux modèles traditionnels qui reposent sur une expression artificielle ou des mutations causant des maladies rares, ce système développe une pathologie d’une manière dépendante de l’âge et du sexe en raison du stress cellulaire naturel associé à l’âge. En conséquence, il reflète plus étroitement la biologie des maladies humaines et capture la variabilité physiologiquement pertinente observée chez les patients. Ce modèle fournit une nouvelle plate-forme puissante pour étudier comment le vieillissement et le stress interagissent pour promouvoir la neurodégénérescence et pour tester des stratégies thérapeutiques. Enfin, en démontrant l’activation de la voie de sumoylation TDP-43 dans la SLA et le tissu cérébral DFT, ce travail lie directement le mécanisme à la maladie humaine, soulignant sa pertinence clinique probable.

À propos de Terry Suk

Le Dr Terry Suk a terminé son doctorat à l’Université d’Ottawa sous la supervision du Dr Maxime Rousseaux, où il a dirigé l’étude collaborative identifiant la sumoylation dépendante du stress du TDP-43 en tant que mécanisme de protection de la neurodégénérescence. Il est actuellement boursier postdoctoral à la Northwestern University de Chicago sous la direction du Dr David Gate. Ses recherches portent sur la manière dont les facteurs génétiques et moléculaires contribuent à la vulnérabilité sélective neuronale dans les maladies neurodégénératives, y compris la SLA et la DFT.

Sources de financement

Financement des projets :

• Fondation de la Société canadienne de la SLA et de la Brain Canada – Programme de subventions à la découverte
• Institut canadien de recherche en santé – Subvention de projet
• Subvention de découverte du CRSNG et supplément de lancement de découverte
• Programme des chaires de recherche du Canada
• L’initiative James Hunter et sa famille ALS

Financement des stagiaires :

• Fondation de la Société canadienne du SLA et de la Brain Canada – Programme de bourses d’études
• Centre Eric Poulin pour les maladies neuromusculaires – Prix de recherche translationnelle des étudiants
• Institut canadien de recherche en santé – Bourses d’études supérieures canadiennes
• Ontario Graduate Scholarship Program
• Université d’Ottawa – Prix du programme de recherche estivale en médecine
• CRSNG – Prix de recherche de premier cycle
• Brain Canada Foundation – Prix de recherche étoile montante dans la mémoire de Madeleine Blanc
• Bourse postdoctorale senior de Christophe Chiu