Katarzyna Anna Dudek lauréate d’un prix Cerveau en tête

Identification d’un récepteur cannabinoïde comme cible pour favoriser la résilience dans les troubles dépressifs majeurs

Une personne sur cinq souffrira d’un trouble dépressif majeur (TDM) au cours de sa vie, et environ 30 à 50 % des personnes souffrant de dépression ne répondent pas aux traitements antidépresseurs couramment prescrits, ce qui suggère que les mécanismes biologiques ne sont pas traités. Des preuves récentes suggèrent que la barrière hémato-encéphalique, responsable de la régulation de l’échange moléculaire entre la périphérie et le cerveau, est altérée dans le TDM et par le stress chronique, qui est le principal facteur de risque environnemental de dépression. Une nouvelle étude de Katarzyna Anna Dudek, travaillant au laboratoire de Caroline Ménard à l’Université Laval, a identifié un récepteur cérébral pour les cannabinoïdes qui favorise la résilience en atténuant les altérations de la barrière hémato-encéphalique induite par le stress.

La barrière hémato-encéphalique (BHE) est la frontière ultime entre le cerveau et les signaux inflammatoires circulant dans le sang. La pathologie de la dépression et la vulnérabilité au stress chronique sont associées à la perte d’intégrité de la BHE dans des régions du cerveau importantes pour la régulation de l’humeur, tel que le Nucleus accumbens (NAC) et le cortex pre-frontral (CPF). Le bon fonctionnement du système endocannabinoïde est crucial pour l’adaptation au stress, et sa perturbation a été impliquée dans les symptômes dépressifs dans les contextes cliniques et précliniques. Cette étude a identifié une protéine appelée Récepteur astrocytaire des cannabinoïdes 1 (CNR1) comme étant parfaitement positionné pour moduler les propriétés de la barrière hématoencéphalique lors d’une exposition au stress et des troubles de l’humeur. L’approche innovante de Katarzyna Anna Dudek a utilisé un paradigme bien établi de la défaite sociale chronique de souris, lui permettant d’étudier le mécanisme lié à la BHE menant à une pathologie ou à une adaptation positive (résilience) au stress. Son travail a révélé que la résilience au stress chez la souris est liée à une augmentation régionale spécifique au sexe de l’expression de CNR1 près des vaisseaux sanguins (dans le noyau accumbens chez les mâles et dans le cortex préfrontal chez les femelles). En conséquence, les interventions de traitement par l’exercice physique et les traitement antidépresseur étaient associées à une expression régionale accrue de CNR1 chez la souris. La modification de l’expression de CNR1 a été validée dans des échantillons de cerveau humain post-mortem d’individus atteints de trouble dépressif majeur, ajoutant une valeur translationnelle. Ces résultats soutiennent un rôle actif de la BHE, via les endocannabinoïdes des astrocytes, dans la résilience au stress.

Remettant en question les paradigmes existants, cette étude s’est concentrée sur l’identification des déterminants biologiques de la résilience pour fournir de nouvelles informations sur les mécanismes de la maladie et identifier de nouvelles cibles thérapeutiques. Cette recherche a contribué à une compréhension révisée de l’importance de la santé neurovasculaire et de la résilience au stress dans le contexte des troubles de l’humeur liés au stress, affectant les recherches ultérieures et la trajectoire du domaine. La santé neurovasculaire et le système endocannabinoïde sont au cœur de la pathologie de la dépression et représentent une cible prometteuse pour déveloper de nouveaux médicaments. En comprenant comment le stress chronique régule les endocannabinoïdes et la fonction de la barrière hémato-encéphalique pour finalement favoriser la susceptibilité ou la résilience au stress, nous pouvons améliorer les traitements antidépresseurs actuels et identifier de nouvelles voies d’intervention biologique. Il est important de noter que ces résultats complètent les preuves suggérant que le stress chronique affecte la neurovasculature d’une manière spécifique au sexe, ce qui peut contribuer à une meilleure compréhension des différences entre les sexes signalées dans la prévalence, les symptômes et la réponse au traitement.

Le coût estimé de la dépression est de 30 milliards de dollars par an au Canada. En élaborant des stratégies de traitement préventif, basées sur la recherche sur la résilience, nous pouvons améliorer la santé des femmes et des hommes canadiens.

Cette recherche a été couverte par les principaux médias nationaux et internationaux, dont le Washington Post, Forbes et ICI Radio-Canada, et les travaux ont été nommés l’une des découvertes de l’année par Radio-Canada. Ce travail sensibilise à la nécessité de comprendre non seulement la pathologie de la dépression, mais aussi des adaptations positives entraînant une résilience au stress et leur potentiel dans le développement de thérapies préventives.

À propos de Katarzyna Anna Dudek

Katarzyna Anna Dudek est chercheure postdoctorale affiliée au Hotchkiss Brain Institute de l’Université de Calgary. Dans son travail, elle vise à élucider le rôle du système endocannabinoïde dans la régulation de la santé neurovasculaire, crucial pour le bon fonctionnement du cerveau, et son potentiel dans la promotion de la résilience au stress. Le sujet est largement sous-étudié, ce qui rend le projet à la fois passionnant et stimulant. La force de son approche est une stratégie de translation inverse dans laquelle l’étude des réponses au stress dans des modèles animaux permet de démêler de nouveaux mécanismes biologiques sous-jacents aux troubles liés au stress. En comprenant comment les changements induits par le stress dans le tonus endocannabinoïde affectent la vascularisation cérébrale, la neuro-inflammation et par la suite l’homéostasie du système nerveux central, nous pouvons augmenter les thérapies actuelles ou révéler de nouveaux biomarqueurs de troubles de l’humeur.

Sources de financement

Cette recherche a été soutenue par la Fondation Brain Canada (2019 Future Leaders in Canadian Brain Research), les Instituts de recherche du Canada, les Fonds de recherche du Québec—Sante et une chaire de recherche Sentinelle Nord à Caroline Ménard, financée par le Fonds d’excellence en recherche Apogée Canada. Caroline Menard est également soutenue par des subventions du Conseil européen de la recherche (Retina-Rhythm), le Irish Research Council et une subvention SFI Centers soutenue en partie par une subvention de recherche de SFI dans le cadre de la subvention 16/RC/3948 et cofinancée dans le cadre de la région européenne. Fonds de développement par les partenaires de l’industrie FutureNeuro. La Chaire de recherche d’excellence du Canada sur l’axe Microbiome-endocannabinoïde décerné à Vincenzo di Marzo est financée par les IRSC, CRSNG et CRSH. Katarzyna A. Dudek, Sam E. J. Paton, Luisa Bandeira Binder, Adeline Collignon, Laurence Dion-Albert, Alice Cadoret, Manon Lebel, Olivier Lavoie, Jonathan Bouchard et Fernanda Neutzling Kaufmann sont soutenus par des bourses des IRSC, des FRQ, du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada et NeuroQuébec. La Banque de cerveaux Douglas-Bell Canada est financée par la RQSHA (FRQ) et des subventions de soutien à la plateforme de Brain Canada et Healthy Brain Healthy Lives.