Une mutation génétique serait à l’origine des troubles neurologiques associés à la maladie en perturbant le développement cérébral postnatal des interneurones GABAergiques
Toutes les cellules des mammifères, et les protéines qui les composent, ont besoin d’une «voie», un chemin, pour réguler leur croissance individuelle, que les scientifiques appellent «voie de signalisation».
«La voie de signalisation de la protéine mTOR (pour Mechanistic Target of Rapamycin) contrôle plusieurs aspects du développement des cellules du cerveau, les neurones, en régulant différents processus métaboliques: la prolifération, la croissance et la mobilité des neurones ainsi que la biosynthèse et la transcription de leurs protéines. C’est donc un acteur fondamental pour assurer le développement des neurones dans un environnement idéal», explique Clara A. Amegandjin, doctorante en neurosciences à l’Université de Montréal et première auteure de l’étude.
Lorsque la voie de signalisation de la protéine mTOR est perturbée, certaines maladies tels le diabète de type 2, l’obésité, une neurodégénérescence ou alors un cancer peuvent apparaître.
«On sait qu’une mutation dans le régulateur négatif du gène TSC1 de la voie mTOR cause une hyperactivation de la voie de signalisation, ce qui mène à une prolifération anormale des cellules. Cette perturbation est responsable de troubles neurodéveloppementaux associés à l’autisme, à une déficience intellectuelle et à l’épilepsie dans la sclérose tubéreuse de Bourneville, mais on ne comprenait pas très bien les mécanismes sous-jacents», ajoute Graziella Di Cristo, chercheuse au CHU Sainte-Justine et professeure titulaire au Département de neurosciences de l’Université de Montréal.
Un chef d’orchestre qui ne suit plus la cadence
Le laboratoire de la professeure Di Cristo se spécialise dans l’étude des interneurones GABAergiques. Ce type de neurones exerce le rôle de chef d’orchestre dans le cortex en contrôlant la dynamique des réseaux et des circuits neuronaux qui régulent la fonction cérébrale. Ils sont d’une importance cruciale pour le développement du cerveau.
«Notre objectif au départ était de voir si cette mutation dans la voie mTOR venait affecter le développement des cellules GABAergiques, indique Clara A. Amegandjin. Dans plusieurs cas d’autisme, on note une dérégulation de ces cellules. Par contre, dans la sclérose tubéreuse, peu d’études se sont penchées sur leur action dans l’expression des comorbidités neurologiques.»
Grâce à une culture organotypique qui permet de reproduire le développement du cerveau (croissance, maturation et stabilisation) ex vivo, l’équipe de recherche a introduit la mutation du gène TSC1 dans les cellules GABAergiques à des périodes spécifiques du développement cérébral.
À l’aide de biomarqueurs, les chercheurs ont relevé une prolifération précoce et très rapide des cellules avec mutation dans leur phase de croissance. Les connexions synaptiques ainsi formées trop rapidement deviennent «défectueuses» une fois arrivées à maturation.
«Nous avons donc la preuve que les troubles neurodéveloppementaux passent par une hyperactivation de la voie mTOR causée par l’absence du gène TSC1», affirme Clara A. Amegandjin.
Une application chez l’homme
La rapamycine est un médicament dont le mécanisme d’action est lié à l’inhibition de la protéine mTOR.
«En administrant cette protéine aux modèles précliniques, en l’occurrence des souris, nous arrivons à “sauver” les connexions synaptiques et à prévenir les troubles neurodéveloppementaux, précise la professeure Di Cristo. À la lumière de nos résultats, il serait tout indiqué d’utiliser cette approche thérapeutique pour empêcher une maturation prématurée des neurones. Toutefois, puisque mTOR joue un rôle très large dans le développement neuronal, il est primordial de déterminer la période d’administration exacte pour ne pas provoquer de résultats indésirables et possiblement fatals. Nous devons donc poursuivre nos recherches afin de confirmer que ces observations s’appliquent chez l’humain.»
À propos de l’étude
L’article «Sensitive period for rescuing parvalbumin interneurons connectivity and social behavior deficits caused by TSC1 loss» a été publié en juin 2021 dans la revue Nature Communications. Les premiers auteurs sont Clara A. Amegandjin et Mayukh Choudhury, sous la direction de Graziella Di Cristo. L’auteure principale est Graziella Di Cristo, chercheuse au CHU Sainte-Justine et professeure titulaire au Département de neurosciences de l’Université de Montréal.
L’étude a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada, la Fondation canadienne pour l’innovation, le Programme des chaires de recherche du Canada et le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada.
Source du texte: Université de Montréal – UdeM Nouvelles
Article de recherche original:
Amegandjin CA, Choudhury M, Jadhav V, Carriço JN, Quintal A, Berryer M, Snapyan M, Chattopadhyaya B, Saghatelyan A, Di Cristo G. Sensitive period for rescuing parvalbumin interneurons connectivity and social behavior deficits caused by TSC1 loss. Nat Commun. 2021 Jun 16;12(1):3653. doi: 10.1038/s41467-021-23939-7
