De toutes les maladies neurodégénératives, la maladie d’Alzheimer est la plus commune au monde. Alors que le début de la maladie est de nature complexe, un signe caractéristique de la maladie est l’accumulation d’un peptide particulier dans le cerveau, connu sous le nom de bêta-amyloïde (aussi nommé Aß – http://www.jci.org/articles/view/25100). Lorsqu’elle est présente, cette molécule peut former des agrégats sous forme de plaques et également interagir avec des cellules dans le cerveau, menant à une signalisation et une fonction altérées.
Une interaction dévastatrice particulière se produit entre l’Aß et le récepteur métabotropique du glutamate 5 (mGluR5). Ce récepteur interagit normalement avec le glutamate pour moduler des oscillations de calcium (http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1046/j.1471-4159.1997.69041467.x/abstract) pendant la signalisation cellulaire normale. Cependant, le même effet peut être stimulée par l’Aß menant à une perte importante de calcium et une altération de la fonction des cellules. Plus les niveaux d’Aß augmentent, plus le potentiel de dommages à la fonction neurologique globale augmente aussi.
Des avenues thérapeutiques possibles pour le traitement via le mGluR5 ont été examinées depuis plusieurs années. Une option particulière de traitement est de le CTEP (2-chloro-4-((2,5-dimethyl-1-(4-(trifluoromethoxy)phenyl)-1H-imidazol-4-yl)ethynyl) pyridine). Cette molécule possède une affinité élevée pour le récepteur et agit comme un inhibiteur de son activité (http://jpet.aspetjournals.org/content/339/2/474.long). Cette molécule a déjà été examinée chez les souris comme traitement possible du syndrome de l’X fragile (http://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(12)00272-3) et des troubles dépressifs majeurs (http: //jpet.aspetjournals .org / content / 353/1 / 213.full). Dans ces deux cas, l’administration du CTEP a eu des effets positifs significatifs.
À la suite des résultats positifs du traitement, une équipe de chercheurs dirigée par Stephen Ferguson à l’Université d’Ottawa a voulu savoir si le CTEP pouvait être utile pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. Ils ont publié leurs résultats plus tôt cette année dans Cell Reports (http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(16)30522-8). D’après leurs résultats, l’inhibition de l’interaction entre le peptide Aß et mGluR5 pourrait être une voie possible permettant de ralentir la progression de la maladie.
Le groupe a travaillé avec deux modèles de souris différents qui développent des conditions similaires à la maladie d’Alzheimer. L’équipe a attendu que les animaux atteignent l’âge de neuf mois afin qu’ils aient atteints la phase de développement de la maladie et présentent d’importantes quantités d’ Aß. (Apprenez-en plus sur ces souches de souris ici http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2756084/ & http://www.jneurosci.org/content/27/26/7006.full).
Les souris ont reçu le CTEP par injection abdominale tous les jours pour 3 mois et ont été mis sous observation dans l’espoir de détecter une amélioration de leur comportement. C’est ce qui s’est produit. Le médicament a fonctionnée comme le groupe l’espérait. Cette constatation suggère que le CTEP a probablement contribué à ralentir le processus dégénératif et, lorsqu’il est utilisé sur le long terme, qu’il pourrait améliorer le pronostic.
L’étape suivante consistait à identifier exactement comment le CTEP accomplissait cette tâche au niveau cellulaire. Les auteurs s’attendaient à voir du tissu cérébral plus sain à la suite du traitement chronique. C’est ce qu’ils ont trouvé. Cependant, ils ont trouvé quelque peu surprenant de constater une réduction apparente de la quantité d’Aß par rapport aux témoins. D’une manière ou d’une autre, la molécule a non seulement inhibé l’interaction avec le récepteur mGluR5, mais a aussi mené à une diminution de la quantité du peptide amyloïde.
Les résultats de l’étude montrent clairement le bénéfice potentiel du CTEP pour la maladie d’Alzheimer et montrent un avantage inattendu qui mérite d’être étudié davantage. En raison de la réduction de l’Aß chez les souris traitées de manière chronique avec le médicament, les auteurs suggèrent une éventuelle implication directe de mGluR5 dans la formation de peptides amyloïdes toxiques. Bien que cela puisse être le cas, le mécanisme sous-tendant cette théorie reste inconnu et nécessitera une étude plus approfondie.
Bien que prometteuse, cette étude ne représente qu’un modèle et en tant que telle ne peut pas être directement extrapolées à l’homme. Il faudra des années avant que le CTEP ne soit testé dans des essais cliniques, mais la route pourrait être moins cahoteuse pour cette molécule si elle atteint ce stade. En effet, un analogue de cette molécule, connu sous le nom Basmiglurant, est déjà dans les essais cliniques de phase II. L’expérience acquise avec ce médicament pourrait paver la route pour les essais avec le CTEP.
Un texte de Jason Tetro, rédigé pour CAN-ACN. Traduction Julie Poupart.
