La découverte pourrait permettre de soulager des personnes souffrant d’un éventail de troubles neurologiques
Des biologistes de l’Université de Toronto étudiant les cellules qui régulent le fonctionnement du cerveau ont identifié et localisé les acteurs clés dont les actions contribuent à des désordres comme l’épilepsie et la schizophrénie. Cette découverte est une étape importante vers le développement de traitements améliorés pour ceux-ci et pour d’autres troubles neurologiques.
«Les neurones du cerveau communiquent avec d’autres neurones par des synapses, et cette communication peut soit exciter ou inhiber d’autres neurones,» explique le professeur Melanie Woodin, du département de biologie cellulaire et des systèmes de l’université de Toronto (U of T), investigateur principale d’une étude publiée aujourd’hui dans Cell Reports. «Un déséquilibre entre les niveaux d’excitation et d’inhibition – un surplus d’excitation, par exemple – entraîne un fonctionnement inapproprié du cerveau et peut produire des convulsions. Nous avons identifié un complexe clé de protéines qui peuvent réguler l’équilibre excitation-inhibition au niveau cellulaire.»
Ce complexe regroupe trois protéines clés – KCC2, Neto2 et GluK2 – nécessaires à la communication synaptique inhibitrice et excitatrice. KCC2 est requise pour les impulsions d’inhibition, GluK2 est un récepteur pour le principal transmetteur excitateur, le glutamate, et Neto2 est une protéine auxiliaire qui interagit à la fois avec GluK2 et KCC2. La découverte du complexe de trois protéines est révolutionnaire puisque l’on croyait précédemment que KCC2 et GluK2 étaient dans des compartiments séparés de la cellule et qu’ils agissent indépendamment l’un de l’autre.
«Le constat qu’elles interagissent toutes directement et qu’elles peuvent co-réguler leurs fonctions respectives révèle pour la première fois un système pouvant servir de médiateur dans l’équilibre excitation-inhibition entre les neurones», a déclaré Vivek Mahadevan, candidat au doctorat dans le groupe de Woodin et auteur principal de l’étude.
Mahadevan et ses collègues ont fait cette découverte par des expériences de biochimie, d’imagerie par fluorescence et d’électrophysiologie sur des cerveaux de souris. La technique la plus fructueuse a été l’utilisation d’un système de pointe de gel sensible qui permet de détecter les complexes de protéines natives dans les neurones, appelé Blue native PAGE. Ce processus utilise des conditions biochimiques qui permettent de préserver les complexes de protéines qui existent normalement dans les neurones. Ceci constitue un avantage du Blue native PAGE par rapport à une électrophorèse sur gel standard, durant laquelle les protéines sont séparées de leurs complexes de protéines normaux selon leurs poids moléculaires.
«Ces résultats mettent en lumière des protéines qui peuvent être ciblées par les fabricants de médicaments pour corriger les déséquilibres qui se produisent dans les troubles neurologiques comme l’épilepsie, les troubles du spectre de l’autisme, la schizophrénie et la douleur neuropathique», a déclaré Woodin. «Il n’existe aucun remède pour l’épilepsie; les meilleurs traitements disponibles ne contrôlent que ses effets, comme les convulsions et les crises. Nous pouvons maintenant envisager de prévenir leur apparition. »
«Ce sont les mécanismes cellulaires qui déterminent l’équilibre excitation-inhibition qui devaient être identifiés. Maintenant que nous connaissons le rôle clé joué par KCC2 dans la modération de l’activité excitatrice, de nouvelles recherches peuvent être entreprise sur son dysfonctionnement occasionnel et comment il peut être régulé par des impulsions excitatrices », a déclaré Mahadevan.
Cette recherche a été financée par les Instituts de recherche en santé du Canada, les National Institutes of Health et the Academy of Finland.
Source du texte: University of Toronto
Traduction: CAN-ACN
Article de recherche original:
Kainate Receptors Coexist in a Functional Complex with KCC2 and Regulate Chloride Homeostasis in Hippocampal Neurons
Vivek Mahadevan, Jessica C. Pressey, Brooke A. Acton, Pavel Uvarov, Michelle Y. Huang, Jonah Chevrier, Andrew Puchalski, Caiwei M. Li, Evgueni A. Ivakine, Matti S. Airaksinen, Eric Delpire, Roderick R. McInnes, Melanie A. Woodin
Cell Reports 7: 1-9, June 26 2014
http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2014.05.022
http://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(14)00397-0
