Une étude publiée aujourd’hui dans Nature Communications démontre que dans le modèle animal C. elegans, un petit ver d’un millimètre de long, le système immunitaire joue un rôle important dans l’évolution de la sclérose latérale amyotrophique. « Un dérèglement du système immunitaire peut contribuer à la destruction des neurones moteurs et provoquer la maladie », résume Alex Parker, chercheur au CRCHUM et professeur au Département de neurosciences de l’Université de Montréal.
La sclérose latérale amyotrophique est une maladie neuromusculaire rare qui s’attaque aux neurones et à la moelle épinière. Les personnes touchées deviennent graduellement paralysées et meurent habituellement moins de cinq ans après le début des symptômes. Actuellement, aucun remède efficace n’existe pour contrer cette terrible maladie. Le seul médicament approuvé, le riluzole, permet de prolonger la vie d’à peine quelques mois.
Plus d’une douzaine de gènes sont liés à la SLA. Lorsqu’une mutation survient dans l’un de ces gènes, la personne développe la maladie. Les chercheurs ont introduit un gène mutant humain, TDP-43 ou FUS, dans une souche de vers C. elegans. Après une dizaine de jours, les vers deviennent paralysés. Le défi consiste alors à trouver une façon de les sauver d’une mort certaine. « Nous avons eu l’idée de modifier un autre gène connu pour son rôle dans le système immunitaire, le gène tir-1 », explique Julie Veriepe, première auteure et étudiante au doctorat sous la direction d’Alex Parker. Les résultats sont étonnants. « Les vers possédant un déficit immunitaire causé par la mutation du gène tir-1 sont en meilleure santé et paralysent beaucoup moins », dit-elle.
Cette étude met à jour un mécanisme jamais soupçonné : même si le ver C. elegans est doté d’un système immunitaire très rudimentaire, il déclenche une attaque inappropriée contre ses propres neurones. « Le ver pense qu’il est infecté par un virus ou une bactérie et lance une réponse immunitaire. Mais en fait, cette réaction est toxique et détruit les motoneurones », explique Alex Parker.
Est-ce le même scénario chez l’humain? Fort probablement. Il a été prouvé que le gène équivalent à tir-1 chez l’humain, SARM1, est important pour l’intégrité du système nerveux. Les chercheurs pensent que cette voie de signalisation est identique pour tous les gènes en cause dans la SLA. La protéine TIR-1, ou SARM1 chez l’humain, devient donc une cible thérapeutique de choix pour développer un médicament. L’avantage, c’est qu’elle fait partie de la chaine d’activation bien connue des kinases, qu’on peut bloquer avec des médicaments existants.
L’équipe d’Alex Parker s’active déjà à tester des médicaments déjà approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis pour traiter l’arthrite rhumatoïde, par exemple, afin de vérifier l’efficacité pour la SLA. Il y a toutefois encore des obstacles à surmonter avant d’en arriver à un remède pour guérir ou freiner la progression de la sclérose latérale amyotrophique. « Dans nos études chez le ver, on sait que le ver est malade puisqu’on a induit la maladie. On peut donc lui administrer le traitement très tôt dans sa vie. Mais la SLA est une maladie du vieillissement, qui apparaît habituellement vers l’âge de 55 ans chez l’humain. On ignore si un éventuel médicament serait efficace en le donnant lors de l’apparition des symptômes. Mais nous avons clairement démontré qu’en bloquant cette protéine clé, on arrête la progression de la maladie chez le ver », conclut Alex Parker.
Source : Centre de recherche du Centre hospitalier de l’Université de Montréal (CRCHUM).
Article de recherche original: Vérièpe J, Fossouo L, Parker JA. Neurodegeneration in C. elegans models of ALS requires TIR-1/Sarm1 immune pathway activation in neurons. Nat Commun. 2015 Jun 10;6:7319. doi: 10.1038/ncomms8319.
