Un indice-clé pour la compréhension de la maladie de Huntington découvert par des chercheurs de l’Université McMaster

Dr. Ray Truant

Dr Ray Truant

Des chercheurs de l’Université McMaster ont découvert une solution à un mystère médical de longue date concernant la maladie de Huntington.

La maladie de Huntington affecte environ une personne sur 7000 au mi-temps de la vie, et provoque une perte croissante des cellules du centre du cerveau. Les chercheurs connaissent la modification génétique exacte qui cause la maladie de Huntington depuis 1993, mais ce qui est généralement observé chez les patients ne cause pas à la maladie dans des modèles animaux. Ceci a compliqué les recherches visant à trouver de nouveaux médicaments.

Dans la revue Proceedings of the National Academy of Sciences, des membres du laboratoire du professeur Ray Truant du Département de biochimie et de sciences biomédicales montrent une technique qu’ils ont développée pour mesurer la forme de la protéine huntingtin à l’intérieur d’une cellule vivante. Ils ont découvert que la forme de la protéine huntingtine mutante, qui provoque la maladie, évoluait. Il s’agit de la première fois que l’on observe des différences dans la huntingtine normale et mutante en présence des défauts génétique qui sont typiques des patients HD.

Ils ont aussi montré qu’ils peuvent mesurer ce changement de forme dans des cellules dérivées de cellules de la peau de patients vivants atteints de la maladie de Huntington.

“La protéine huntingtine doit prendre une forme précise pour accomplir son rôle dans la cellule. Dans la maladie de Huntington, les bonnes parties de la protéine ne peuvent pas s’aligner pour fonctionner correctement. «C’est comme essayer d’utiliser un trombone après que quelqu’un l’ait déformé », explique-t-il.

La recherche montre aussi que la protéine huntingtine défectueuse peut être modifiée pour revenir à la conformation normale en utilisant des produits chimiques qui sont en développement en tant que médicaments pour la HD.

«Nous pouvons replier le trombone», a déclaré Truant.

Les méthodes qu’ils ont développées ont été optimisées et sont utilisées pour tester de façon robotisée et à grande échelle de nombreux médicaments en collaboration avec une société pharmaceutique. Ils recherchent des médicaments qui peuvent entrer dans le cerveau facilement. De plus, ils peuvent déterminer si la forme de la huntingtine a été corrigée chez les patients participant à des essais de médicaments, sans devoir attendre les années qui seraient nécessaire pour voir une différence dans les symptômes de la maladie.

Cette recherche a été un effort concerté de nombreux partenaires: Un centre de microscopie de 11 millions de dollars a été développé grâce à un financement de la Fondation Canadienne pour l’Innovation et du Ontario Innovation Trust en 2006, un soutien continu des Instituts de Recherche en Santé du Canada et un soutien important de la fondation Krembil, basée à Toronto. Le projet a été initié grâce au soutien de subventions de charité de la Société Huntington du Canada, permettant de montrer que cette méthode avait un potentiel important et méritait un soutien supplémentaire.

La dernière pièce du puzzle a été obtenue de la communauté des patients atteints de la maladie de Huntington, grâce aux dons de cellules de peau de patients vivants et de leur conjoint non affecté, qui a permis à l’équipe d’étudier la maladie chez l’humain.

Il existe huit autres maladies qui sont causées par un défaut d’ADN semblable à celui observé dans la maladie de Huntington. Le groupe de Truant utilise maintenant des outils similaires pour tester si ces maladies pourraient aussi être causées par des changements de conformation de protéine, afin de déterminer si de tels changements de conformation sont communs dans d’autres maladies.

Source du texte et de l’image: McMaster University

Traduction: CAN-ACN

Article de recherche original: Caron NS, Desmond CR, Xia J, Truant R. Polyglutamine domain flexibility mediates the proximity between flanking sequences in huntingtin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Jul 29. . This article is available through the open access option.