Benyamin Karimi | University of Manitoba
Scientific publication:
Benyamin Karimi, Prabhisha Silwal, Samuel Booth, Nirmala Padmanabhan, Shreya H. Dhume, Dali Zhang, Nazmeena Zahra, Michael F. Jackson, Gilbert J. Kirouac, Ji Hyun Ko, Jeremy W. Chopek & Tabrez J. Siddiqui, Schizophrenia-associated LRRTM1 regulates cognitive behavior through controlling synaptic function in the mediodorsal thalamus. Mol Psychiatry (2021). https://doi.org/10.1038/s41380-021-01146-6
Identification du gène Lrrtm1 comme régulateur clé de l’activité dans une région du cerveau associée à la schizophrénie
Une région du cerveau appelée thalamus médio-dorsal (en abrégé MD) a été fréquemment associée à la schizophrénie dans de nombreuses études humaines. Cependant, la base moléculaire de la fonction réduite du thalamus médiodorsal dans la schizophrénie n’était pas connue. Une nouvelle étude menée par Benyamin Karimi, alors étudiant en doctorat à l’Université du Manitoba, a permis d’identifier un mécanisme moléculaire essentiel à la réduction de la fonction du DM dans un modèle murin de schizophrénie.
Il a été démontré que la diminution de la fonction du DM est une caractéristique causale essentielle des déficits cognitifs de la schizophrénie chez l’homme, qui est également reproduite dans des modèles de schizophrénie chez les primates non humains et les rongeurs. Si les études d’imagerie chez les patients et les études de lésions chez les rongeurs ont souligné la contribution du MD à la fonction cognitive, elles n’ont pas permis de déterminer s’il existe une relation de cause à effet entre le MD et les troubles cognitifs dans la schizophrénie.
Cette nouvelle étude démontre que les déficits cognitifs dus à une communication perturbée entre le DM et une autre région du cerveau appelée cortex préfrontal (CPF) peuvent résulter de la perturbation d’un seul gène dans le DM. Ce gène, appelé Lrrtm1, est fortement associé à la schizophrénie et est fortement exprimé dans le thalamus. La délétion de Lrrtm1 dans le MD de souris adultes a entraîné une réduction de la force des connexions et une perturbation du flux d’informations du MD vers le PFC, ainsi qu’un évitement lié à l’anxiété, une altération de la mémoire de travail, une altération de la régulation sensori-motrice et un intérêt réduit pour la nouveauté sociale. Ces effets ont ensuite été inversés par la réintroduction de la protéine LRRTM1 dans le MD. Cette étude suggère un mécanisme expliquant comment la perturbation de la MD par la perte du gène Lrrtm1 peut provoquer des symptômes semblables à ceux de la schizophrénie chez des animaux modèles.
Cette découverte ouvre de nouvelles possibilités de traitement de la schizophrénie. Les auteurs suggèrent que la modulation de LRRTM1, ou des protéines qui interagissent avec cette protéine, est une stratégie thérapeutique potentielle pour les troubles cognitifs dans la schizophrénie.
Dr Benyamin Karimi
Le Dr Karimi a réalisé l’essentiel des expériences et des analyses, notamment les opérations sur les animaux, les expériences moléculaires, les tests comportementaux et l’électrophysiologie, et a participé activement à toutes les autres parties de cette étude. L’étude a été conçue conjointement avec le directeur de thèse de Benyamin, le Dr Tabrez Siddiqui, et a été entièrement réalisée pendant la formation de Benyamin auprès du Dr Siddiqui à l’Université du Manitoba. Benyamin a obtenu son doctorat en mars 2022 et est maintenant boursier post-doctoral à l’Université de Toronto.
Sources de financement
Ce travail a été soutenu par des subventions des IRSC, du CRSNG, de Research Manitoba et de la Société Alzheimer du Canada
