Melanie Alpaugh
Aurélie De Rus Jacquet
Aurélie de Rus Jacquet et Melanie Alpaugh, Université Laval
Publication scientifique
de Rus Jacquet, A., Alpaugh, M., Denis, H.L. et al. The contribution of inflammatory astrocytes to BBB impairments in a brain-chip model of Parkinson’s disease. Nat Commun 14, 3651 (2023).
Le développement d’une nouvelle puce cérébrale permet de faire d’importantes découvertes sur le rôle des astrocytes, de l’inflammation et de la barrière hémato-encéphalique dans le développement de la maladie de Parkinson.
Les astrocytes sont des cellules en forme d’étoile que l’on trouve dans le cerveau et la moelle épinière aux côtés des neurones. Parmi leurs nombreux rôles, les astrocytes sont des médiateurs de la réponse immunitaire du cerveau, et la réactivité des astrocytes est une caractéristique pathologique de la maladie de Parkinson (MP). Ils sont également impliqués dans la formation et le maintien de la barrière hémato-encéphalique (BHE), dont l’intégrité est également compromise chez les personnes atteintes de la MP. Dans une nouvelle étude, Aurélie de Rus Jacquet et Melanie Alpaugh rapportent que les astrocytes dérivés de cellules de patients atteints de la MP sont pro-inflammatoires et dysfonctionnels. En outre, elles ont trouvé une cible cellulaire dont l’inhibition dans ces astrocytes a permis de rétablir la formation de la barrière hémato-encéphalique. Enfin, ils ont également examiné le tissu cérébral de patients atteints de la maladie de Parkinson et ont trouvé des défauts dans les vaisseaux sanguins, ce qui confirme leurs découvertes dans les cellules humaines cultivées.
Pour faire ces découvertes, les chercheurs ont combiné des cellules souches pluripotentes induites (iPSC) dérivées de patients avec des technologies microfluidiques pour générer une puce de BHE humaine en 3D. Grâce à cette technologie, ils ont constaté que les astrocytes dérivés de donneurs féminins porteurs d’une mutation génétique appelée LRRK2 G2019S exprimaient des marqueurs d’inflammation et ne parvenaient pas à favoriser la formation de vaisseaux sanguins fonctionnels dans les cultures cellulaires. En outre, les chercheurs ont étudié l’expression des gènes dans ces cellules, afin d’identifier des cibles potentielles pour restaurer les défauts observés. Après avoir testé plusieurs cibles potentielles, ils ont identifié une voie de signalisation spécifique impliquée dans l’inflammation qui était affectée et, plus important encore, ils ont pu trouver un composé ciblant cette voie qui a rétabli la formation de vaisseaux sanguins.
Collectivement, cette étude propose un cadre dans lequel les altérations de la BHE peuvent être, au moins en partie, dues à des altérations dans les astrocytes induites par la maladie. La mutation LRRK2 G2019S semble maintenir les astrocytes dans un état réactif et déréguler les gènes impliqués dans la formation des vaisseaux cérébraux. En outre, les résultats suggèrent qu’une voie de signalisation commune pourrait être à l’origine de l’inflammation et de la perte de l’intégrité de la barrière dans la maladie de Parkinson.
Cette publication est l’une des premières à prouver que les astrocytes de la MP peuvent être à l’origine de défauts dans la formation des vaisseaux sanguins cérébraux et que la BHE pourrait jouer un rôle dans la progression de la maladie. Les conclusions de l’article suggèrent également que la BHE pourrait servir de nouvelle cible thérapeutique. En outre, le modèle de puce BHE développé par Aurélie de Rus Jacquet et Melanie Alpaugh est prometteur en tant que nouvel outil pour les efforts de découverte de médicaments pour de nombreuses maladies du cerveau, ce qui a conduit à des collaborations avec des startups et des industries pharmaceutiques. Enfin, l’utilisation de cellules de patients pour établir le modèle permet d’inclure des échantillons provenant de groupes traditionnellement sous-représentés dans les études scientifiques, et les chercheurs dirigent les efforts visant à créer un modèle avec des iPSC provenant, entre autres, de donneurs indigènes.
À propos d’Aurélie de Rus Jacquet et de Melanie Alpaugh
Aurélie de Rus Jacquet et Melanie Alpaugh ont effectué ce travail en tant que stagiaires postdoctorales dans le laboratoire de Francesca Cicchetti, à l’Université Laval. La base conceptuelle de cette étude est le travail antérieur de la Pre de Rus Jacquet sur les astrocytes de la maladie de Parkinson en tant que stagiaire postdoctorale dans le laboratoire d’Erin O’Shea au Janelia Research Campus (Howard Hughes Medical Institute). Le modèle de barrière hémato-encéphalique a été développé par la Pre Alpaugh avec le soutien de la Pre Cicchetti. Aurélie de Rus Jacquet est maintenant professeure adjointe à l’Université Laval et poursuit ses recherches sur le rôle des cellules gliales et de la barrière hémato-encéphalique dans la maladie de Parkinson. Melanie Alpaugh est maintenant professeure adjointe à l’Université de Guelph où elle étudie les interactions entre les maladies cardiovasculaires et les troubles neurologiques.
Sources de financement
Ce travail a été soutenu par la Fondation Parkinson, les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et le Fonds de recherche du Québec en santé (FRQS).
