Jacqueline Marie Tokarew | University of Ottawa
Scientific publication:
Tokarew JM, El-Kodsi DN, Lengacher NA, Fehr TK, Nguyen AP, Shutinoski B, O’Nuallain B, Jin M, Khan JM, Ng ACH, Li J, Jiang Q, Zhang M, Wang L, Sengupta R, Barber KR, Tran A, Im DS, Callaghan S, Park DS, Zandee S, Dong X, Scherzer CR, Prat A, Tsai EC, Takanashi M, Hattori N, Chan JA, Zecca L, West AB, Holmgren A, Puente L, Shaw GS, Toth G, Woulfe JM, Taylor P, Tomlinson JJ, Schlossmacher MG. Age-associated insolubility of parkin in human midbrain is linked to redox balance and sequestration of reactive dopamine metabolites. Acta Neuropathol. 2021 May;141(5)
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33694021/
Parkinson: les changements de la Parkin associés à l’âge sont associés à des résultats protecteurs dans le cerveau humain
Les mécanismes par lesquels la protéine parkin protège le cerveau humain adulte de la maladie de Parkinson restent incomplètement compris. Les mutations du gène PRKN, qui code pour cette protéine, entraînent une forme récessive de la maladie de Parkinson (MP) à début précoce. Ces mutations entraînent une perte de neurones dans deux régions du cerveau qui synthétisent la dopamine, la Substantia nigra et le Locus coeruleus. Une nouvelle étude dirigée par la doctorante Jacqueline Marie Tokarew, travaillant dans le laboratoire de Michael Schlossmacher à l’Université d’Ottawa, a examiné le rôle de la Parkin dans le cerveau humain dans la protection contre la maladie de Parkinson et a découvert un nouveau rôle pour la Parkin en tant qu’antioxydant et régulateur de l’état redox des cellules.
La biochimie de la Parkin dans le cerveau humain était largement inexplorée, et les chercheurs ont constaté que la solubilité de la Parkin diminuait avec l’âge, et que cet effet était propre au cerveau humain et non observé chez les souris, les rats ou les singes. En outre, les chercheurs ont constaté que ce déclin de la solubilité de la Parkin était corrélé à une augmentation des niveaux de peroxyde d’hydrogène dans le cerveau, et ont montré que le peroxyde d’hydrogène modifiait la Parkin, entraînant un changement structurel rendant la protéine insoluble, et en échange, consommant du peroxyde d’hydrogène pour contrôler son niveau.
Grâce à une vaste série d’expériences, les chercheurs ont montré que ce processus se produisait également dans le cerveau des humains et des souris, que les niveaux de peroxyde d’hydrogène augmentaient dans les cerveaux déficients en Parkin et que la Parkin protégeait le cerveau des effets néfastes de quantités excessives de peroxyde d’hydrogène.
Il s’agit de la première étude de ce type à expliquer plusieurs aspects uniques du métabolisme de la Parkin dans le cerveau humain et elle a remis en question le dogme actuel de la Parkin en démontrant que les modifications oxydatives de la Parkin ne sont pas nuisibles, mais associées à des résultats protecteurs. D’importance clinique, les résultats présentés ici ont également démontré un lien potentiel, spécifique à l’homme, entre la Parkin et la formation de neuromélanine, qui mérite d’être exploré davantage, car cette substance est unique au cerveau humain et à celui des primates.
Cette découverte contribue à expliquer le mécanisme jusqu’ici mal compris à l’origine de la maladie de Parkinson (MP) liée au gène PRKN. Les chercheurs proposent que la perte de ces effets redox complémentaires augmente le stress oxydatif au cours du vieillissement dans les cellules productrices de dopamine des patients présentant un PRK mutant, ce qui accroît le risque de neurodégénérescence liée à la maladie de Parkinson (MP).
De futures études portant sur l’effet des modifications oxydatives de la Parkin sur la structure de la protéine permettront de comprendre comment elles altèrent la fonction de la Parkin in vivo et contribuent à la pathogenèse de la MP. En outre, ces résultats dans le cerveau humain soutiennent l’utilisation de l’induction pharmacologique et toxicologique du stress oxydatif et des métabolites de la dopamine chez les animaux déficients en Parkin comme modèles représentatifs de recherche sur la MP. Enfin, la conception d’essais cliniques utilisant des antioxydants spécifiquement chez les personnes atteintes de la MP associée à la PRKN (en plus de la thérapie génique ciblée avec l’ADNc de la PRKN) représente une approche thérapeutique importante à explorer.
Anne-Marie Tokarew
La doctorante Jacqueline Marie Tokarew a complété cette étude dans le laboratoire de Michael Schlossmacher à l’Université d’Ottawa. En tant que co-auteur principal, la candidate a apporté des contributions majeures à l’établissement : des techniques expérimentales, de la conception du projet, des analyses et de l’interprétation des données, et des premières ébauches et révisions de cette publication.