Prix Cerveau en tête 2021: Clara Amegandjin

Découverte d’une fenêtre thérapeutique potentielle pour la Sclérose tubéreuse de Bourneville

La Sclérose tubéreuse de Bourneville (STB) est une maladie autosomique dominante associée à une fréquence élevée d’épilepsie, de déficiences intellectuelles et de traits autistiques. Elle peut être causée par des mutations dans un gène appelé Tsc1, qui code pour la protéine TSC1. Dans une nouvelle publication, Clara Amegandjin et ses collègues ont étudié l’effet de la perte d’une ou de deux copies du gène Tsc1 dans un sous-ensemble spécifique de neurones dans des cultures organotypiques et chez la souris, ce qui leur a permis de mieux comprendre le rôle de cette protéine dans le développement normal du cerveau. En outre, ils ont identifié une période sensible au cours de laquelle l’administration d’un médicament qui supprime les effets causés par la perte d’une copie de Tsc1 peut corriger ces défauts.

Le fonctionnement du cortex cérébral nécessite l’action coordonnée de neurones excitateurs et inhibiteurs. Les interneurones GABAergiques exprimant la parvalbumine (PV) sont les principaux interneurones inhibiteurs du cortex cérébral, et le développement défectueux de ces interneurones PV est une cause clé des pathologies neurodéveloppementales. Cette étude a montré que la perte d’une copie de Tsc1 modifie la connectivité des interneurones PV. Ils ont démontré que la perte de Tsc1, soit dans des cellules PV isolées, soit dans des cultures organotypiques, soit dans l’ensemble de la population de cellules PV chez des souris vivantes, entraîne une croissance précoce des branches axonales et une augmentation du nombre de connexions formées par les cellules mutantes, qui est suivie d’un élagage exagéré de celles-ci chez les souris adultes.

Les chercheurs ont également démontré l’existence d’une période critique entre la 2e et la 3e semaine postnatale au cours de laquelle le traitement avec un médicament appelé Rapamycine, connu pour interagir avec la voie de signalisation Tsc1, est suffisant pour inverser de façon permanente les déficits de connectivité et de comportement chez les animaux mutants. Ces résultats suggèrent que cette approche thérapeutique serait la plus appropriée pour prévenir la maturation prématurée des connexions liée au manque d’une copie de Tsc1 et à ses effets sous-jacents.

En effet, bien que différents traitements aient été proposés pour tenter d’améliorer la vie des patients souffrant de STB, aucun d’entre eux n’a été suffisamment efficace pour corriger complètement la condition. Les essais cliniques sur l’homme avec des médicaments pour traiter la STB ont généré des résultats mitigés ; alors que certaines de ces études ont rapporté un effet positif sur les symptômes de la STB, d’autres n’ont trouvé aucun résultat positif. Cela peut s’expliquer par le fait que les études cliniques excluent généralement les enfants de moins de quatre ans des cohortes de patients.

Les données rapportées ici suggèrent une fenêtre de développement critique pendant laquelle un traitement court pourrait produire des bénéfices à long terme.

Clara Amegandjin

Clara Amegandjin a réalisé ce travail en tant qu’étudiante diplômée dans le laboratoire du Dr Graziella Di Cristo au Centre de Recherche de l’Hôpital St-Justine, affilié à l’Université de Montréal. Mme Amegandjin a participé à la conceptualisation et à l’exécution des expériences, ainsi qu’à l’analyse et à l’interprétation des résultats. Elle a préparé les figures de l’article, contribué à la rédaction du manuscrit et à la réponse aux réviseurs.

Sources de financement

Ce travail a été soutenu par des subventions des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et de la Fondation Savoy au Dr Graziella Di Cristo. Clara Amegandjin a bénéficié de bourses du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG) et de l’Université de Montréal.