Une équipe de chercheurs Montréalais à l’IRCM dirigée par le Dr Nabil G. Seidah, en collaboration avec l’équipe du Dr William C. Wetsel à la Duke University aux États-Unis, a découvert que la protéine PC7 joue un rôle essentiel dans le cerveau en ayant un effet sur certains types de performances cognitives telles l’anxiété, l’apprentissage et la mémoire émotionnelle. Leurs résultats, publiés dans les revues scientifiques Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) et Nature, pourraient avoir un impact important sur l’équilibre du comportement relié aux troubles d’anxiété et aux traumatismes.
Les scientifiques ont trouvé que la PC7, le septième membre de la famille des proprotéines convertases responsable de la transformation d’une protéine inactive en son état actif, joue un rôle essentiel dans certaines parties du cerveau, dont l’hippocampe et l’amygdale, qui sont importantes pour la mémoire et les réactions émotionnelles et qui sont associées aux réponses comportementales liées à l’anxiété.
« Nous avons découvert la famile des proprotéines convertases dans mon laboratoire et, depuis 1996, nous étudions soigneusement le plus ancien membre de la famille, la PC7. Au départ, nous ne trouvions pas d’anomalies visibles dans les souris dépourvues de cette protéine. Puis, après quatre années de recherche sur ces souris, nous avons constaté qu’elles avaient complètment perdu toute anxiété, y compris la réaction instinctive qui se produit en réponse à une menace perçue pour la survie » a dit le Dr Seidah, directeur de l’unité de recherche en biochimie neuroendocrinienne à l’IRCM.
Les résultats des différents tests de comportement chez les souris dépourvues de PC7 ont révélé que, bien que la mémoire spatiale demeurait intacte, les mémoires épisodique et émotionnelle étaient sévèrement affaiblies. La mémoire épisodique, soit la capacité de se souvenir des événements vécus, peut déclencher un changement du comportement à la suite d’un événement.
« Nous avons examiné la mémoire épisodique avec des tests comme la transmission sociale des préférences alimentaires (STFP). Afin d’évaluer la STFP, une souris de démonstration, après avoir mangé des aliments aromatisés, a été retournée dans sa cage pour interagir avec ses compagnons. Plus tard, nous avons évalué la préférence des compagnons de cage entre les aliments de la démonstration et de nouveaux aliments. Les souris dépourvues de PC7 ne semblaient pas préférer les aliments de la démonstration. Ceci est une indication importante de leur capacité réduite à détecter et à se rappeler des signaux olfactifs sur l’haleine et les moustaches de la souris de démonstration lors de leur interaction sociale dans la cage » a expliqué le Dr Wetsel, professeur agrégé au Duke Institute for Brain Sciences et premier auteur de l’étude.
L’article publié dans PNAS démontre que les souris dépourvues de PC7 avaient aussi des niveaux réduits d’une protéine nommée BDNF, membre de la famille des neurotrophines qui est formée de protéines régulant le développement, la fonction et la survie des neurones. La BDNF est active dans l’hippocampe et l’amygdale et est essentielle à la mémoire émotionnelle, à la mémoire à long terme et à l’apprentissage.
« Les niveaux réduits de BDNF expliquent en partie pourquoi les souris ont montré des déficiences d’apprentissage et de mémoire » a dit le Dr Seidah. « Par ailleurs, lorsque nous avons traité les souris avec du DHF, un composé chimique qui se lie aux récepteurs de la BDNF, nous avons trouvé que les niveaux de BDNF augmentaient et que le comportement se normalisait » a ajouté le Dr Wetsel.
Les résultats d’une deuxième étude, publiée dans Nature, démontrent qu’un manque de PC7 entraîne également un excès de dopamine dans le cerveau. La dopamine joue des rôles importants dans la motivation, la cognition et la récompense et le système de la dopamine est associé à plusieurs troubles neurologiques et psychiatriques. Dans cette étude, le bio-informaticien Jérémy Besnard de la University of Dundee au Royaume-Uni a transformé la structure de médicaments existants (et sécuritaires) afin qu’ils puissent être utilisés contre d’autres maladies. Il a validé sa nouvelle approche en modifiant un médicament utilisé contre la maladie d’Alzheimer afin de bloquer l’action de la dopamine dans le cerveau.
« Nous avons testé l’effet de ce nouveau médicament chez les souris dépourvues de PC7 et nous avons trouvé qu’il réussissait à réduire les niveaux de dopamine, ce qui prouve qu’un manque de PC7 entraîne effectivement un excès de dopamine dans le cerveau » a dit le Dr Seidah.
« Ensemble, ces résultats indiquent que la suppression de la PC7 chez les souris pourrait avoir un effet considérable sur certains types de performances cognitives. Nous croyons qu’un médicament ciblant la PC7 pourrait augmenter les niveaux de dopamine et de BDNF dans le cerveau et ainsi normaliser le comportement. Cette découverte pourrait s’avérer importante pour de nombreux troubles associés à l’anxiété et aux traumatismes, tels que le trouble bipolaire et le trouble de stress post-traumatique » a conclu le Dr Seidah.
À propos du projet de recherche
Les projets de recherche à l’IRCM ont été financés par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) et le Programme des chaires de recherche du Canada. L’étude publiée dans PNAS a été menée en collaboration avec l’équipe du Dr Wetsel aux États-Unis, l’équipe du Dr Seidah à l’IRCM (qui comprend Annik Prat et Johann Guillemot) et le Dr Daniel B. Constam en Suisse.
Pour plus d’information, veuillez consultez le sommaire de l’article publié en ligne par PNAS ou l’abrégé publié par Nature.
Source du texte et de l’ image: Institut de Recherches Cliniques de Montréal
Résumés des articles de recherche originaux publiés dans PNAS et dans Nature.
