Prix Cerveau en tête: Paul William Chrystal

Identification d’un gène de la fonction ciliaire important pour la vision

Les cils sont des organites présents dans la plupart des cellules eucaryotes et sont classés en deux catégories distinctes : les cils mobiles (comme ceux que l’on trouve sur les spermatozoïdes) sont nécessaires à la locomotion et à la dynamique des fluides, tandis que les cils non mobiles (comme ceux que l’on trouve dans les photorécepteurs de l’œil) sont nécessaires à la signalisation cellulaire. Paul William Chrystal, post-doctorant à l’université d’Alberta, a dirigé une étude qui a démontré que CFAP20 rompt cette dichotomie en fonctionnant à la fois dans les cils mobiles et non mobiles. Ils ont également identifié CFAP20 comme une nouvelle cause de cécité infantile chez l’homme, ce qui allonge la liste des cibles thérapeutiques pour les patients atteints de cette maladie.

La protéine CFAP20 fonctionne à la jonction interne du cil (IJ) et joue un rôle essentiel dans la connexion des microtubules A et B. La jonction interne est importante à la fois pour les cils mobiles et pour les cils non mobiles. La JI joue un rôle important dans le fonctionnement des cils, qu’ils soient mobiles ou non. Lorsqu’ils sont perturbés chez le poisson zèbre, les mutants cfap20 présentent un schéma cardiaque et un développement de la colonne vertébrale défectueux (liés aux cils mobiles), ainsi qu’une dystrophie rétinienne progressive et une perte de vision (liées aux cils non mobiles). Les mutations du gène Cfap-20 du ver (C. elegans) entraînent des déficits d’apprentissage dus au dysfonctionnement des cils non mobiles sur les neurones sensoriels. Les chercheurs ont ensuite montré que la perte du gène Cfap-20 entraînait un phénotype de « couture ouverte » dans lequel l’IJ n’était pas connecté et les tubules étaient écartés. Dans les cellules photoréceptrices, ce phénomène a entraîné le détachement de certaines parties de la cellule et, finalement, la mort cellulaire. Ces résultats montrent que CFAP20 jette un pont entre deux catégories disparates de cils et joue de nombreux rôles importants dans les cellules de divers organismes.

Conjointement, ce groupe a identifié les variantes de CFAP20 comme une nouvelle cause de cécité chez l’homme. La rétinite pigmentaire (RP) est la forme la plus courante de dystrophie rétinienne héréditaire, le déficit visuel apparaissant souvent dès l’enfance. Les malades souffrent d’une vision en tunnel et d’une cécité précoce. Le séquençage humain a permis d’identifier 8 patients, issus de 4 familles, atteints de RP et des variantes de CFAP20 susceptibles d’être à l’origine de la maladie. En introduisant les variantes humaines de CFAP20 dans leur poisson zèbre mutant, Chrystal et al. ont montré que les variantes des patients conservaient différents niveaux de fonctionnalité, ce qui est en corrélation avec la gravité de la maladie. Les chercheurs proposent également que CFAP20 soit une cause potentielle d’autres troubles impliquant les cils (infertilité, handicap mental, épilepsie, qui ont tous été trouvés dans cette cohorte de patients) résultant de mutations plus dommageables de CFAP20. Les tests fonctionnels ont démontré que certaines mutations étaient plus dommageables pour la fonction que d’autres et pourraient expliquer les niveaux variables de symptômes observés entre les patients. En outre, les tests fonctionnels ont prouvé que la réintroduction de la séquence sauvage de CFAP20 peut inverser les symptômes, stratégie utilisée dans la thérapie génique humaine.

Ces travaux ont permis de découvrir un nouveau mécanisme pathologique pour la rétinite pigmentaire, qui trouve son origine dans la jonction interne, et pourraient impliquer d’autres protéines qui fonctionnent au niveau de la JI. Bien que la rétinite pigmentaire soit la forme la plus courante de dystrophie rétinienne héréditaire, il n’existe actuellement qu’une seule thérapie, le Luxturna, une thérapie génique spécifique des mutations d’un gène appelé RPE65. Cet article montre que CFAP20 est une nouvelle cause de RP, ajoutant aux fondements génétiques moléculaires de l’affection. En outre, ces études ont permis à quatre familles d’obtenir un diagnostic génétique qui leur permettra de bénéficier d’un conseil et d’une intervention génétiques.

Ce projet a fait l’objet d’une énorme collaboration, avec trente auteurs répertoriés. L’un des points forts de ce projet a été la mise en place d’une collaboration nationale (Université de l’Alberta, Université Simon Fraser, Université de Calgary) et internationale (University College London, Moorfields Hospital). Ces collaborations ont permis aux chercheurs de combiner la génétique humaine et les rapports cliniques, la modélisation de la maladie chez C. elegans et le poisson zèbre, ainsi qu’un modèle de culture cellulaire mammifère qui a renforcé les conclusions. Bien que ces groupes n’aient jamais collaboré auparavant, ils ont maintenant développé de solides relations de travail et espèrent collaborer à nouveau à l’avenir.

À propos de Paul William Chrystal

Paul William Chrystal a obtenu son doctorat en génétique du développement à l’université de Newcastle, au Royaume-Uni, avant de s’installer à Edmonton, au Canada, pour des études postdoctorales. Il a dirigé cette étude dans le laboratoire du Dr W. Ted Allison à l’université d’Alberta, en réalisant la modélisation de la maladie du poisson zèbre et en contribuant à l’analyse et à la préparation du manuscrit. Le Dr Chrystal est passionné par la compréhension de la génétique des maladies rétiniennes héréditaires et par l’application de ces connaissances à la thérapeutique pour les patients. Il travaille actuellement à l’université de Toronto, au Canada, en tant que chercheur postdoctoral chargé de tester des approches de thérapie génique pour la préservation de la vue dans le syndrome d’Usher.

Sources de financement

Ce projet a été financé par les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC ; subventions PJT-156042 et MOP-142243), la bourse des IRSC pour les modèles et mécanismes de maladies rares (M-UBC-27R00211) et le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG ; subvention RGPIN-2019-04825). Les bourses d’études ont été accordées par le CRSNG, Alberta Innovates et les IRSC. L’équipe britannique a été soutenue par Fight For Sight UK (5045/46), le National Institute of Health Research Biomedical Research Centre (NIHRBRC), le NIHR-BRC Moorfields Eye Charity (Stephen et Elizabeth Archer en mémoire de Marion Woods), le Wellcome Trust (206619/Z/17/Z), la Science Foundation Ireland en partenariat avec le BBSRC (16/BBSRC/3394) et l’Imperial Health Charity. Un soutien supplémentaire a été apporté par l’Olive Young Fund, l’University Hospital Foundation, le Women and Children’s Health Research Institute Innovation Grant (WCHRI 2846) et la Michael Smith Foundation for Health Research.