Identification de la protéine CD33m comme nouveau facteur de protection dans le développement de la maladie d’Alzheimer
Les cellules immunitaires du cerveau, appelées microglies, jouent un rôle essentiel dans le développement de la maladie d’Alzheimer grâce à de nombreuses fonctions, notamment leur capacité à éliminer la protéine bêta-amyloïde (Aβ) qui s’accumule dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Dans cette étude, Ghazaleh Eskandari-Sedighi, qui travaille dans le laboratoire de Matthew Macauley à l’université d’Alberta, a tenté de comprendre le mécanisme d’action d’une protéine appelée CD33, qui a été identifiée comme l’un des principaux facteurs du développement de la maladie d’Alzheimer et qui se trouve principalement dans la microglie du cerveau. En transférant différentes versions (appelées isoformes) de cette protéine dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont pu montrer que ces différentes isoformes ont des effets opposés sur les cellules microgliales et la progression de la maladie d’Alzheimer.
Le CD33 est un récepteur qui module la réponse immunitaire et qui existe sous deux formes : une isoforme longue CD33M (majeure) et une isoforme courte : CD33m (mineure). Comprendre comment les isoformes CD33 influencent différemment la fonction des cellules microgliales s’est avéré difficile en raison de la divergence fonctionnelle entre le CD33 de la souris et celui de l’homme. Dans cette étude, les chercheurs ont introduit le gène humain CD33 dans un modèle de souris de la maladie d’Alzheimer, qui accumule la protéine Aβ. Chez ces souris, ils ont constaté que les isoformes CD33 ont des effets opposés sur la réponse de la microglie à l’accumulation de la protéine Aβ. Le CD33M, plus grand, augmente le niveau total d’Aβ et la formation de plaques de nature diffuse, ce qui est corrélé avec un nombre réduit de microglies ainsi qu’un nombre plus élevé de neurones dysfonctionnels. En revanche, le CD33m donne lieu à des résultats opposés ; au-delà de la diminution des niveaux totaux d’Aβ, le CD33m favorise la formation de dépôts compacts d’Aβ, une augmentation de la microglie et un nombre moindre de neurones dysfonctionnels. Dans l’ensemble, ces travaux révèlent comment CD33, en tant que facteur de susceptibilité génétique majeur pour la maladie d’Alzheimer, est lié à la fonction des cellules microgliales.
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Publication scientifique primée
Eskandari-Sedighi, G., Crichton, M., Zia, S. et al. Alzheimer’s disease associated isoforms of human CD33 distinctively modulate microglial cell responses in 5XFAD mice. Mol Neurodegeneration 19, 42 (2024).
https://link.springer.com/article/10.1186/s13024-024-00734-8