Prix Cerveau en tête 2020: Lukas Tamayo-Orrego

Lukas Tamayo-Orrego – Institut de recherche clinique de Montréal (IRCM) – Université McGill

Une protéine appelée Sonic hedgehog joue un rôle clé dans l’initiation du cancer du cerveau

Le médulloblastome est la forme la plus courante de cancer du cerveau chez l’enfant. Bien que pas toujours héréditaire, des conditions telles que le syndrome de Gorlin augmentent le risque de médulloblastome. Les mécanismes qui génèrent les mutations à l’origine du cancer ne sont pas bien compris. Les nouvelles recherches de Lukas Tamayo-Orrego et de ses collègues ont jeté un peu de lumière sur ce processus en identifiant une protéine appelée Sonic hedgehog comme un acteur clé dans l’initiation du médulloblastome.

Au cours du développement normal du cerveau, les cellules progénitrices neurales appelées précurseurs de cellules granuleuses (PCG) prolifèrent en réponse à Sonic hedgehog (Shh) pour produire la plus grande population neuronale du cerveau. Dans cette étude, Lukas Tamayo-Orrego et ses collègues ont cherché à savoir si les effets prolifératifs normaux de Shh provoquaient une instabilité génomique et des lésions de l’ADN responsables de la formation de médulloblastomes. Leurs résultats démontrent qu’en accélérant profondément la réplication de l’ADN dans les PCG, Shh provoquait une forme inattendue et nouvelle de stress de réplication de l’ADN conduisant à une instabilité génomique. Comme ces changements génomiques ne provoquent que rarement des médulloblastomes, le cerveau tolère des niveaux importants de stress de réplication. Leurs résultats suggèrent que ce stress est un compromis ou un sous-produit des effets prolifératifs rapides de Shh nécessaires pour produire la plus grande population neuronale, les cellules granuleuses, dans le cerveau.

Les enfants atteints du syndrome de Gorlin (un trouble de prédisposition au cancer) ne possèdent qu’une seule copie active d’un suppresseur de tumeur appelé PTCH1 au lieu de deux. Dans ce contexte génétique sensibilisé, la recombinaison induite par Shh fournit un mécanisme clair pour la perte de la protéine PTCH1 active et la formation de médulloblastomes. C’est en effet une des principales conclusions de cette publication qui montre que, dans un modèle de souris cancéreuse du syndrome de Gorlin, l’inhibition du stress de réplication dépendant de Shh empêche l’initiation du médulloblastome.

Par conséquent, d’un point de vue pragmatique, ce travail fournit une preuve de principe que l’atténuation du stress de réplication de l’ADN dans les cellules à risque de devenir malignes peut prévenir l’initiation du cancer.  Étant donné que ce résultat a été obtenu en utilisant des inhibiteurs présentement en cours d’essais cliniques (bien qu’à des fins différentes), cette découverte pourrait avoir des implications pour le traitement. Les chercheurs concluent que les efforts visant à réduire le stress de réplication endogène pourraient être efficaces pour prévenir – plutôt que pour traiter – certains cancers.

Lukas Tamayo-Orrego, MD

En tant que doctorant dans le laboratoire du Dr Frédéric Charron à l’Institut de recherches cliniques de Montréal (IRCM)/Université McGill, le Dr Lukas Tamayo-Orrego a fait preuve d’autonomie, de créativité scientifique et d’innovation au plus haut niveau possible. De manière remarquable, il a conçu et conceptualisé la majeure partie de cette étude à grande échelle, qui représente un nombre impressionnant d’expériences et un éventail remarquablement large d’approches techniques. Il a apporté de nouveaux thèmes de recherche et de nouvelles techniques à son laboratoire, et a même été à l’origine de nouvelles techniques et approches jamais réalisées auparavant dans aucun autre laboratoire. Enfin, il a rédigé la majeure partie du manuscrit.

Lukas Tamayo-Orrego est actuellement stagiaire post-doctoral dans le laboratoire d’Andrew P. Jackson à l’unité de génétique humaine du MRC, Université d’Edimbourg, et bénéficie d’une bourse EMBO à long terme.

 

Financement

Ce travail a été soutenu par les Instituts de recherche en santé du Canada, le Fonds de recherche du Québec-Santé, la Fondation canadienne pour l’innovation, le programme des chaires de recherche du Canada, l’Institut de recherche de la Société canadienne du cancer, le Conseil de recherches médicales et la subvention avancée ERC du programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne. Lukas Tamayo-Orrego a bénéficié des bourses des Fondations Caldas (Colciencias) et Djavad Mowafaghian.