Prix Cerveau en tête 2020: Lisi Flores Aguilar

La compréhension de l’évolution de la neuroinflammation dans le continuum de la maladie d’Alzheimer chez les personnes atteintes du trisomie 21 permet d’identifier des cibles thérapeutiques

La plupart des personnes atteintes de trisomie 21 développent la maladie d’Alzheimer. Dès leur plus jeune âge, les personnes atteintes de trisomie 21 présentent des caractéristiques neuropathologiques de la maladie d’Alzheimer (MA), telles que la neuroinflammation. Par conséquent, ces personnes constituent une population importante pour étudier l’évolution de la neuroinflammation dans le continuum de la MA. Dans cette étude, Lisi Flores-Aguilar et ses collègues ont réalisé l’étude la plus complète à ce jour pour comprendre le processus neuroinflammatoire chez les personnes avec trisomie 21. Les résultats de ces recherches ont été obtenus en étudiant le cerveau de fœtus, d’enfants, de jeunes adultes et d’adultes atteints de trisomie 21 et en les comparant à des témoins appariés selon l’âge, qui avaient tous fait don de leur cerveau après leur mort. Il s’agissait de la plus grande cohorte de cerveaux trisomie 21 post-mortem étudiés jusqu’à présent.

Flores-Aguilar et ses collègues démontrent l’existence d’un processus neuroinflammatoire différentiel dans le continuum de la pathologie de la maladie d’Alzheimer chez les personnes atteintes de trisomie 21. Ils ont trouvé des preuves d’une augmentation de l’expression des cytokines et de l’activation de la microglie, deux signes de neuroinflammation chez les enfants et les jeunes adultes atteints de trisomie 21, avant l’apparition d’une neuropathologie complète de la maladie d’Alzheimer. En revanche, même si les adultes plus âgés atteints de trisomie 21 présentent également une neuroinflammation, la signature inflammatoire se caractérise par une régulation négative des cytokines inflammatoires puissantes et une augmentation de la microglie dystrophique, ce qui est probablement le résultat d’une réponse inflammatoire chronique de faible intensité. Cela suggère que certains mécanismes immunologiques pourraient devenir moins réactifs aux stades tardifs de la MA chez les personnes avec trisomie 21.

Les résultats présentés ici indiquent que la neuroinflammation est exacerbée aux stades précliniques et s’atténue aux stades tardifs de la maladie d’Alzheimer chez les personnes atteintes de trisomie 21. Cela corrobore des résultats antérieurs selon lesquels les traitements anti-inflammatoires sont bénéfiques aux stades précliniques de la maladie d’Alzheimer, mais sont néfastes lorsqu’ils sont administrés aux stades cliniques ou tardifs de la maladie. En outre, les traitements anti-inflammatoires se sont avérés bénéfiques dans les modèles de trisomie 21, ce qui suggère que la réduction de l’inflammation pourrait être bénéfique dans le cas de la trisomie 21.

Les résultats de cette étude sont pertinents pour la découverte de cibles et de biomarqueurs spécifiques au stade de la maladie dans la population des personnes atteintes de démence et dans la population générale. Ces résultats de recherche constituent également un point de départ pour d’autres études précliniques visant à caractériser le rôle de certaines signatures de cytokines dans la progression de la MA. En outre, ces résultats sont également pertinents pour la conception d’éventuels essais anti-inflammatoires contre la MA chez les personnes atteintes de trisomie 21.

 

Lisi Flores Aguilar

En tant qu’étudiante au doctorat dans le laboratoire du Dr Claudio Cuello à l’Université McGill, la Dre Flores Aguilar a conceptualisé, conçu et dirigé cette étude. Compte tenu de la nature de son projet, une quantité considérable d’échantillons de cerveau post-mortem provenant de personnes atteintes du syndrome de Down et de témoins appariés selon l’âge était nécessaire. Il est bien connu que l’accès à ces échantillons spécifiques est limité. Malgré cela, la Dre Flores Aguilar a identifié des dépôts internationaux de cerveaux et a réussi à établir une série de collaborations qui lui ont permis de créer le plus grand dépôt de cerveaux de trisomiques au Canada, à l’Université McGill.

Après la réception des tissus cérébraux, le Dr Flores Aguilar a effectué la plupart des travaux expérimentaux décrits dans le manuscrit, a recueilli, analysé et interprété les données expérimentales. Elle a également mené des discussions avec des experts mondiaux pour enrichir l’étude scientifique, a rédigé le manuscrit et les figures et a été un leader actif jusqu’à la fin de l’étude. Par ailleurs, suite à la publication de son article et compte tenu de l’importance de ses résultats, le Dr Flores Aguilar a été invitée par la communauté scientifique à présenter ses travaux par des organisations internationales de renom telles que l’Alzheimer’s Association et la Trisomy 21 Research Society. Les recherches actuelles du Dr Flores Aguilar visent à comprendre le processus neuroinflammatoire préclinique dans le syndrome de Down et la maladie d’Alzheimer. En outre, elle s’intéresse aux interactions neuro-immunitaires qui se produisent au cours du vieillissement normal du cerveau.

Poignée Twitter : @Lisi_FA

Sources de financement

Lisi Flores-Aguilar est titulaire d’une bourse de mérite doctorale pour étudiants étrangers du Fonds de recherche du Québec-Nature et technologies et d’une bourse de doctorat accordée par le Conseil national de la science et de la technologie (CONACyT), Mexique. Cette recherche a également été soutenue par le US National Institute on Aging – National Institutes of Health, les Instituts de recherche en santé du Canada, la Société Alzheimer du Canada, le Fonds de recherche du Québec-Santé et la Fondation Jérôme Léjeune. Une partie de ce travail a également été soutenue par des subventions du Centre de recherche sur la maladie d’Alzheimer.