Hayley Renee Christine Shanks, Western University
Shanks, HRC, Chen, K, Reiman, EM, Blennow, K, Cummings, JL, Massa, SM, Longo, FM, Börjesson-Hanson, A, Windisch, M, Schmitz, TW. p75 neurotrophin receptor modulation in mild to moderate Alzheimer disease: a randomized, placebo-controlled phase 2a trial. Nat Med 30, 1761–1770 (2024). https://doi.org/10.1038/s41591-024-02977-w
Un essai clinique de phase 2a révèle qu’une petite molécule appelée LM11A-31 est sans danger et ralentit la progression de nombreuses caractéristiques de la maladie d’Alzheimer.
La maladie d’Alzheimer est une affection neurodégénérative débilitante pour laquelle il n’existe pas de traitement curatif. Les traitements disponibles pour les quelque 734 000 Canadiens atteints de la maladie d’Alzheimer permettent de gérer les symptômes sans ralentir la progression de la maladie. Dans cette étude, Hayley Renee Christine Shanks, travaillant dans le laboratoire du Dr Taylor Schmitz à l’université Western, a adopté une nouvelle approche thérapeutique de la maladie d’Alzheimer en ciblant la « biologie profonde », c’est-à-dire les récepteurs qui contrôlent de multiples voies cellulaires fondamentales et peuvent donc normaliser de multiples processus pathologiques sous-jacents à la maladie d’Alzheimer. Leur cible de « biologie profonde », appelée récepteur de neurotrophine p75 (p75NTR), régule les voies qui déterminent la dégénérescence ou la survie des cellules. Ce récepteur a été découvert il y a environ 30 ans et est largement étudié dans les domaines des neurosciences du développement et de la neurologie. Dans le cadre d’un essai clinique de 26 semaines sur la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont constaté que la modulation de p75NTR réduisait les biomarqueurs de dysfonctionnement neuronal, de neurodégénérescence et d’activation gliale, ce qui correspond à un ralentissement de la maladie.
Le p75NTR est un récepteur clé de la signalisation dégénérative qui intervient dans le dysfonctionnement neuronal, la neurodégénérescence et la réactivité gliale dans la maladie d’Alzheimer. Des recherches menées sur des modèles de souris de la maladie d’Alzheimer indiquent que la modulation de p75NTR à l’aide d’une petite molécule appelée LM11A-31 favorise la résilience neuronale et réduit la neuroinflammation. S’appuyant sur ces travaux, Shanks et al. (2024), Nature Medicine, est la première publication à examiner la modulation sélective de p75NTR chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.
Cette étude était une étude clinique de phase 2a de 26 semaines, randomisée, contrôlée par placebo, en double aveugle, portant sur l’innocuité et les critères d’évaluation exploratoires du LM11A-31 chez 242 participants atteints de démence légère à modérée de la maladie d’Alzheimer. Les participants ont reçu soit un placebo, soit le LM11A-31, administré deux fois par jour sous forme de capsules orales. Le résultat principal de l’essai était l’innocuité ; cependant, les principaux résultats exploratoires comprenaient des scanners cérébraux, la mesure de biomarqueurs et des tests cognitifs.
Le résultat principal a été atteint : Le LM11A-31 était sûr et bien toléré. De plus, le traitement par le LM11A-31 a significativement ralenti la dégénérescence de la matière grise et la réduction du métabolisme dans les régions du cerveau vulnérables à la maladie d’Alzheimer. Le LM11A-31 a également réduit de manière significative la progression des biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer. L’étude n’avait pas la puissance nécessaire pour détecter des différences entre le médicament et le placebo dans les tests cognitifs, et aucune n’a été observée.
Dans l’ensemble, cette étude suggère que le ciblage de p75NTR par le LM11A-31 est sûr et ralentit la progression de plusieurs caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. Le LM11A-31 mérite d’être étudié dans le cadre d’essais cliniques à plus grande échelle et de plus longue durée, afin de tester formellement son efficacité. Il s’agit de la première publication à examiner la modulation sélective de p75NTR dans une population de malades humains. Ces travaux pourraient donc faire progresser un traitement prometteur de la maladie d’Alzheimer vers des essais cliniques à plus grande échelle, ce qui pourrait constituer une option thérapeutique supplémentaire pour les patients. Ces résultats sont actuellement utilisés pour collecter des fonds en vue d’un essai de suivi qui portera sur environ 1 800 participants sur une période d’un an et demi.
Étant donné que la signalisation p75NTR devient dysfonctionnelle dans de multiples conditions (par exemple, dans la maladie de Huntington), ces résultats chez les patients atteints de la maladie d’Alzheimer pourraient s’appliquer à d’autres conditions neurodégénératives.
À propos de Hayley Renee Christine Shanks
Hayley Renee Christine Shanks est doctorante en neurosciences à l’université Western. Elle mène des recherches dans le laboratoire du Dr Taylor Schmitz, sous la supervision du Dr Stephen Pasternak. Au cours de son doctorat, elle a collaboré étroitement avec le Dr Frank Longo de l’université de Stanford et le Dr Stephen Massa de l’université de Californie à San Francisco, en analysant les données d’un essai clinique portant sur un nouveau traitement de la maladie d’Alzheimer. Hayley a dirigé des aspects clés du développement analytique du projet et, en reconnaissance de ses contributions substantielles, a été choisie comme premier auteur du manuscrit qui en a résulté. Pour l’avenir, Hayley est passionnée par l’avancement des thérapies par le biais de la recherche clinique et envisage de construire une carrière axée sur le développement et l’exécution d’essais cliniques. Hayley est présente sur LinkedIn et Twitter (X) sous le pseudonyme @hayleyrcshanks.
Financement
L’essai a été sponsorisé et financé par PharmatrophiX (Menlo Park, Californie) et le National Institute on Aging (NIA AD pilot trial 1R01AG051596). L’Alzheimer’s Drug Discovery Foundation et l’Alzheimer’s Association ont financé les essais précliniques et de phase 1.
Pour la durée de ce travail, Hayley a bénéficié du soutien de la Jonathan and Joshua Memorial Foundation, de la bourse d’études supérieures en sciences et technologie de la Reine Elizabeth II du gouvernement de l’Ontario et, plus récemment, d’une bourse de doctorat des Instituts de recherche en santé du Canada (FRN 193293). Une liste complète des financements de tous les collaborateurs de l’essai est disponible dans la publication de l’essai.
