Ghazaleh Eskandari-Sedighi, University of Alberta
Publication scientifique primée
Eskandari-Sedighi, G., Crichton, M., Zia, S. et al. Alzheimer’s disease associated isoforms of human CD33 distinctively modulate microglial cell responses in 5XFAD mice. Mol Neurodegeneration 19, 42 (2024).
https://link.springer.com/article/10.1186/s13024-024-00734-8
Identification de la protéine CD33m comme nouveau facteur de protection dans le développement de la maladie d’Alzheimer
Les cellules immunitaires du cerveau, appelées microglies, jouent un rôle essentiel dans le développement de la maladie d’Alzheimer grâce à de nombreuses fonctions, notamment leur capacité à éliminer la protéine bêta-amyloïde (Aβ) qui s’accumule dans le cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Dans cette étude, Ghazaleh Eskandari-Sedighi, qui travaille dans le laboratoire de Matthew Macauley à l’université d’Alberta, a tenté de comprendre le mécanisme d’action d’une protéine appelée CD33, qui a été identifiée comme l’un des principaux facteurs du développement de la maladie d’Alzheimer et qui se trouve principalement dans la microglie du cerveau. En transférant différentes versions (appelées isoformes) de cette protéine dans un modèle murin de la maladie d’Alzheimer, les chercheurs ont pu montrer que ces différentes isoformes ont des effets opposés sur les cellules microgliales et la progression de la maladie d’Alzheimer.
Le CD33 est un récepteur qui module la réponse immunitaire et qui existe sous deux formes : une isoforme longue CD33M (majeure) et une isoforme courte : CD33m (mineure). Comprendre comment les isoformes CD33 influencent différemment la fonction des cellules microgliales s’est avéré difficile en raison de la divergence fonctionnelle entre le CD33 de la souris et celui de l’homme. Dans cette étude, les chercheurs ont introduit le gène humain CD33 dans un modèle de souris de la maladie d’Alzheimer, qui accumule la protéine Aβ. Chez ces souris, ils ont constaté que les isoformes CD33 ont des effets opposés sur la réponse de la microglie à l’accumulation de la protéine Aβ. Le CD33M, plus grand, augmente le niveau total d’Aβ et la formation de plaques de nature diffuse, ce qui est corrélé avec un nombre réduit de microglies ainsi qu’un nombre plus élevé de neurones dysfonctionnels. En revanche, le CD33m donne lieu à des résultats opposés ; au-delà de la diminution des niveaux totaux d’Aβ, le CD33m favorise la formation de dépôts compacts d’Aβ, une augmentation de la microglie et un nombre moindre de neurones dysfonctionnels. Dans l’ensemble, ces travaux révèlent comment CD33, en tant que facteur de susceptibilité génétique majeur pour la maladie d’Alzheimer, est lié à la fonction des cellules microgliales.
Il a été difficile de comprendre comment les isoformes CD33 humaines influencent de manière différentielle la fonction des cellules microgliales, car le gène CD33 humain code simultanément pour les deux isoformes de la protéine, et la variante génétique associée à la maladie d’Alzheimer ne fait que modifier leur rapport d’abondance.
Ce travail est le premier à clarifier l’impact fonctionnel des isoformes CD33 humaines dans le contexte de la susceptibilité à la maladie d’Alzheimer, révélant que CD33 n’est pas seulement un facteur de risque, mais que l’isoforme courte est en fait un facteur de protection. Il s’agit d’une découverte très importante, car les facteurs de protection de la maladie d’Alzheimer tels que l’ApoE-Christchurch, l’ApoE-Jacksonville et le PLCG2P522R sont rares, mais extrêmement utiles pour comprendre les mécanismes de résilience et développer des stratégies thérapeutiques efficaces. À cet égard, ce travail a fourni de nouvelles informations clés pour le développement de thérapies plus efficaces basées sur le CD33. En particulier, les traitements actuels à base de CD33 développés dans le passé se concentrent sur la diminution de l’isoforme associée au risque (CD33M), mais ces résultats suggèrent qu’une fenêtre thérapeutique plus large pourrait être obtenue en augmentant la quantité de CD33m dans les cellules.
À propos de Ghazaleh Eskandari-Sedighi
Ghazaleh Eskandari-Sedighi a dirigé ce projet en tant que boursière postdoctorale dans le laboratoire de Matthew Macauley à l’université de l’Alberta. Elle est actuellement chercheuse postdoctorale dans le groupe du Dr Mathew Blurton-Jones à l’Université de Californie, Irvine. Ses travaux portent sur l’utilisation de microglies dérivées de cellules souches humaines et de modèles animaux chimériques pour étudier les réponses microgliales protectrices dans la maladie d’Alzheimer. Son objectif à long terme est d’établir un groupe de recherche indépendant qui intègre son expertise en biochimie, biologie moléculaire et neuro-immunologie pour découvrir les mécanismes de la neurodégénérescence et traduire ces connaissances en développement de thérapies plus efficaces. Pour en savoir plus sur ses travaux, consultez le site https://sites.uci.edu/ghazaleh/.
Source de financement
Ce travail a été financé par une bourse postdoctorale de la Société Alzheimer du Canada (bourse postdoctorale, Discovery 23-10) et par une bourse du Programme de formation avancée Glyconet (ATOP-17) accordée au Dr. Ghazaleh Eskandari-Sedighi ainsi que des Instituts de recherche en santé du Canada (201809PJT-409964-BCA-CBAA-193679), de Glyconet (ND-10, ND-20), du Weston Brain Institute (RR202173), de la Société Alzheimer du Canada (21-04) et d’une chaire de recherche du Canada en glyco-immunologie chimique attribuée au Dr Matthew Macauley.
