Erika Harding, Charlie Kwok and Nicole Burma – University of Calgary
Publication scientifique primée
Kwok CHT*, Harding EK*, Burma NE*, Markovic T, Massaly N, van den Hoogen NJ, Stokes-Heck S, Gambeta E, Komarek K, Yoon HJ, Navis KE, McAllister BB, Canet-Pons J, Fan C, Dalgarno R, Gorobets E, Papatzimas JW, Zhang Z, Kohro Y, Anderson CL, Thompson RJ, Derksen DJ, Morón JA, Zamponi GW, Trang T. Pannexin-1 channel inhibition alleviates opioid withdrawal in rodents by modulating locus coeruleus to spinal cord circuitry. Nat Commun. 2024 Jul 24;15(1):6264. doi: 10.1038/s41467-024-50657-7. PMID: 39048565
Identification du canal Pannexin-1 dans le cerveau comme cible pour traiter les symptômes de sevrage des opioïdes
Les opioïdes restent l’un des analgésiques les plus efficaces- 10 à 15 % des Canadiens reçoivent des ordonnances d’opioïdes chaque année. Cependant, les opioïdes sont également fortement associés aux troubles de consommation de substances et aux décès par overdose. Rien que l’année dernière, plus de 7 000 Canadiens sont décédés des suites de complications liées à une overdose d’opioïdes. De nombreuses personnes qui commencent à prendre des opioïdes sur ordonnance entrent dans un cycle de consommation renforcé par d’importants symptômes de sevrage. Les patients signalent que ces symptômes sont si pénibles qu’ils sont prêts à tout pour les éviter, et les traitements actuels des troubles liés à l’utilisation d’opioïdes présentent un degré élevé de rechute. Il est clair qu’il faut améliorer les traitements du sevrage des opioïdes.
Les recherches menées par les docteurs Erika Harding, Charlie Hong Ting Kwok et Nicole Burma dans le laboratoire du docteur Tuan Trang à l’université de Calgary ont permis d’identifier un canal appelé Pannexin-1, présent dans une zone du cerveau appelée Locus Coeruleus, comme cible potentielle pour atténuer les symptômes de sevrage des opioïdes.
On pense que de nombreux symptômes de sevrage des opioïdes sont dus à une hyperactivité des neurones qui envoient des signaux à la moelle épinière, dont la région du cerveau appelée Locus Coeruleus est un des principaux moteurs. Des études ont montré que le locus coeruleus est hyperactif pendant le sevrage des opioïdes, mais on ne sait toujours pas comment et pourquoi il l’est. Les chercheurs ont utilisé une combinaison d’expériences comportementales, d’immunohistochimie, d’électrophysiologie et de chimiogénétique pour répondre à cette question. Ils ont découvert que les canaux Pannexin-1 présents sur les cellules immunitaires appelées microglies entraînent des changements dans les neurones du locus coeruleus afin d’augmenter leur signaux vers la moelle épinière, ce qui favorise les symptômes de sevrage. L’ablation génétique ou l’inhibition pharmacologique des canaux Pannexin-1 du locus coeruleus a suffi à réduire les composantes physiques et affectives des symptômes de sevrage.
En outre, l’équipe de recherche a synthétisé un nouvel inhibiteur de Pannexin-1 plus sélectif, EG-2184. L’EG-2184 a réduit les comportements de sevrage et l’hyperexcitabilité des neurones du locus coeruleus. EG-2184 a également réduit la recherche de morphine chez les rats, ce qui démontre une applicabilité potentielle à la réduction des rechutes d’opioïdes et une cohérence entre les espèces. Cela suggère que de nouveaux médicaments inhibiteurs de la Pannexin-1 pourraient soulager le sevrage des opioïdes avec de meilleurs dosages et moins d’effets secondaires. La mise au point de ces médicaments pourrait changer la trajectoire de l’utilisation et de l’abus d’opioïdes pour des millions de personnes dans le monde.
Charlie Hong Ting Kwok, Erika Harding et Nicole Burma
Ce projet a été mené et organisé par ses trois coauteurs, Charlie Kwok, Erika Harding et Nicole Burma, avec le soutien et les conseils de Tuan Trang du Hotchkiss Brain Institute de l’Université de Calgary. Au moment de l’étude, Nicole Burma était candidate au doctorat dans le laboratoire ; elle a depuis obtenu son doctorat en médecine et est maintenant médecin résident à Calgary. Charlie Kwok et Erika Harding ont effectué cette recherche en tant que boursières postdoctorales. Charlie Kwok est maintenant chef de projet chez Premier Research et Erika Harding est boursière postdoctorael dans les laboratoires de Tuan Trang et Gerald Zamponi à l’Université de Calgary.
Source de financement
Ce projet a bénéficié de subventions des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC) (PJT-173553 ; PJ8-169697), du Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG) (RGPIN06289-2019), du programme Vi Riddell pour la douleur pédiatrique et d’une bourse d’entrepreneuriat en neurosciences du Campus Alberta. Charlie Kwok a bénéficié d’une bourse postdoctorale des IRSC, d’une bourse postdoctorale de la Fondation Louise et Alan Edwards et d’une bourse postdoctorale du Hotchkiss Brain Institute (HBI). Erika Harding a bénéficié d’une bourse postdoctorale des IRSC, d’une bourse postdoctorale Spinal Cord Nerve Injury and Pain (SCNIP) et d’une bourse postdoctorale Eyes High. Nicole Burma a bénéficié d’une bourse doctorale des IRSC, d’une bourse Alberta Innovates et d’une bourse doctorale HBI.
