Brendan McAllister
Iason Keramidis
Iason Keramidis
Centre de recherche CERVO, Université Laval
Brendan McAllister
Canadian Centre for Behavioural Neuroscience, University of Lethbridge
Publication scientifique primée
Iason Keramidis*, Brendan B McAllister*, Julien Bourbonnais, Feng Wang, Dominique Isabel, Edris Rezaei, Romain Sansonetti, Phil Degagne, Justin P Hamel, Mojtaba Nazari, Samsoon Inayat, Jordan C Dudley, Annie Barbeau, Lionel Froux, Marie-Eve Paquet, Antoine G Godin, Majid H Mohajerani, Yves De Koninck (2023). Restoring neuronal chloride extrusion reverses cognitive decline linked to Alzheimer’s disease mutation. Brain, Volume 146, Issue 12, December 2023, Pages 4903–4915.
*co-first authors
Une protéine appelée KCC2 joue un rôle crucial dans la progression de la maladie d’Alzheimer et pourrait être ciblée par de nouvelles approches thérapeutiques.
L’un des changements observés aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer est une perte des signaux cérébraux inhibiteurs. On pense que cela perturbe la signalisation normale dans les réseaux neuronaux en augmentant l’excitabilité, ce qui entraîne des troubles cognitifs. Toutefois, les mécanismes par lesquels ce phénomène se produit étaient inconnus. Une nouvelle étude menée par Iason Keramidis, Brendan McAllister et leurs collègues montre que, chez les lignées de souris porteuses de mutations liées à la maladie d’Alzheimer, la perte d’une protéine appelée KCC2, responsable du maintien de la robustesse des signaux inhibiteurs, se produit de manière pré-symptomatique dans des régions du cerveau importantes et joue un rôle crucial dans la progression de la maladie.
Les chercheurs ont d’abord montré que la perte de KCC2 se produisait dans deux régions du cerveau, l’hippocampe et le cortex préfrontal, avant l’apparition des symptômes liés à la maladie d’Alzheimer. Ils ont ensuite montré qu’un médicament appelé CLP290 pouvait être utilisé comme traitement à long terme pour prévenir la diminution de KCC2, et que ce traitement protégeait contre la détérioration de l’apprentissage et l’hyperactivité neuronale dans le cerveau. En outre, la restauration de KCC2 par un traitement à court terme au CLP290, après le début de la maladie, a permis d’inverser efficacement les déficits de mémoire spatiale et les altérations du comportement social, établissant ainsi un lien supplémentaire entre la fonction de KCC2 et le déclin cognitif lié à la maladie d’Alzheimer.
Ce manuscrit dévoile un mécanisme inattendu qui sous-tend le déclin cognitif associé à la maladie d’Alzheimer. Il s’agit d’une avancée fondamentale puisqu’il met en évidence une nouvelle cible en dehors des voies conventionnelles. Des observations récentes suggèrent que l’hyperactivité neuronale dans des régions clés du cerveau aux premiers stades de la maladie d’Alzheimer résulte d’une perturbation de la signalisation inhibitrice. Ces observations ont donné lieu à diverses tentatives de rétablissement de l’inhibition pour prévenir ou ralentir la progression de la maladie, sans succès.
La nouvelle découverte de Iason Keramidis, Brendan McAllister et leurs collègues met en évidence le rôle important de la protéine KCC2 dans la progression de la maladie, qui avait été négligé dans des études antérieures, et explique pourquoi les tentatives précédentes n’ont pas réussi à rétablir l’inhibition.
En outre, cette étude identifie une cible offrant des perspectives thérapeutiques particulièrement intéressantes, car la protéine KCC2 est spécifique du système nerveux central (y compris le cerveau) et ne peut pas être surstimulée. Enfin, elle souligne l’importance cruciale de prendre en compte les interventions au niveau des circuits neuronaux. Cette approche holistique représente une avancée cruciale vers des traitements innovants et efficaces de la maladie d’Alzheimer et d’autres troubles neurodégénératifs apparentés.
À propos de Iason Keramidis et Brendan McAllister
Iason Keramidis a effectué cette recherche en tant qu’étudiant au doctorat dans le laboratoire du Dr Yves De Koninck au Centre de recherche sur le cerveau CERVO, affilié à l’Université Laval. Brendan McAllister a travaillé comme chercheur post-doctoral dans les laboratoires de Majid Mohajerani et Robert Sutherland, au Centre canadien des neurosciences comportementales, à l’Université de Lethbridge. Keramidis et McAllister ont réalisé la plupart des expériences et l’analyse des données, et ont largement contribué à la rédaction et à l’édition du manuscrit.
Keramidis a obtenu son doctorat en janvier 2023 et est actuellement chercheur post-doctoral à l’université de Stanford, où il travaille avec Mark Schnitzer, un leader mondial dans les domaines de la technologie de l’imagerie optique et des circuits neuronaux.
Brendan McAllister est présentement stagiaire postdoctoral à l’université de Calgary, où il travaille avec le Dr Tuan Trang pour étudier le rôle des cellules immunitaires dans la douleur chronique et la réponse aux médicaments opioïdes.
Sources de financement
Cette recherche a été financée par le Weston Brain Institute, les Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC), le Programme des chaires de recherche du Canada, le Fonds de recherche du Québec-Santé (FRQS), Sentinel North (Canada First Research Excellence Fund), le Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada (CRSNG), l’Université Laval et la Fondation de la famille Lemaire.
