Matthew D. Demmings – Robarts Research Institute, University of Western Ontario
Scientific publication
Matthew D Demmings, Elizabeth C Tennyson, Gillian N Petroff, Heather E Tarnowski-Garner, Sean P Cregan Activating transcription factor-4 promotes neuronal death induced by Parkinson’s disease neurotoxins and α-synuclein aggregates. Cell Death & Differentiation 28, 1627–1643 (2021) (published Dec 4, 2020). https://www.nature.com/articles/s41418-020-00688-6
Mieux comprendre les mécanismes moléculaires qui sous-tendent la mort neuronale dans la maladie de Parkinson
La maladie de Parkinson est la deuxième maladie neurodégénérative la plus répandue. Elle touche environ une personne sur 500 au Canada. Elle résulte de la perte d’une catégorie spécifique de neurones, appelés neurones dopaminergiques, dans une région du cerveau appelée la substantia nigra. Il s’agit d’une maladie neurologique dégénérative chronique et progressive qui touche principalement la population âgée. Malheureusement, Matt a fait l’expérience directe des effets dévastateurs de ces maladies. Après avoir perdu son grand-père à la suite d’une démence à corps de Lewy en 2019 et avoir vu sa grand-mère se battre continuellement contre la maladie de Parkinson à un stade avancé, il sait que beaucoup de travail est nécessaire pour mieux comprendre la pathophysiologie associée à ces maladies du cerveau.
Si nous savons que les neurones dopaminergiques du cerveau meurent dans la maladie de Parkinson, les mécanismes qui sous-tendent cette perte neuronale restent largement inconnus. Les recherches menées par Matthew Demmings et ses collègues montrent maintenant qu’une protéine appelée facteur de transcription activateur-4 (ATF-4) joue un rôle clé dans la promotion de la mort des neurones dopaminergiques dans la maladie de Parkinson. Ces données offrent plusieurs cibles potentielles pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de cette maladie.
Avant cette étude, des niveaux accrus d’ATF4 avaient été signalés dans des modèles cellulaires et animaux de la maladie de Parkinson ainsi que dans le tissu cérébral de patients atteints de la maladie de Parkinson obtenu après leur mort. Malgré ces résultats, le rôle d’ATF4 dans la régulation de la survie neuronale restait controversé. Dans cette étude, Demmings et ses collègues ont démontré un rôle important d’ATF-4 : l’induction d’ATF-4 dans des modèles cellulaires de la maladie de Parkinson favorise la mort des neurones dopaminergiques par l’activation de gènes pro-mortalité connus. De plus, cette étude a permis de mieux comprendre les processus par lesquels les neurones dopaminergiques meurent en réponse au stress oxydatif et à l’agrégation de l’alpha-synucléine. En outre, cette étude fournit des preuves de l’effet protecteur de la dérégulation pharmacologique de l’ATF-4 à l’aide d’une petite molécule appelée C16. Ces travaux fournissent des connaissances fondamentales pour de futures recherches sur l’ATF-4 dans des modèles animaux de la MP. En définitive, cette recherche pourrait conduire au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques pour le traitement de la maladie de Parkinson.
Matthew D. Demmings
En tant que premier auteur, Matt Demmings a conceptualisé et conçu toutes les expériences en consultation avec Sean Cregan. Il a exécuté la grande majorité de toutes les expérimentations scientifiques, a également été responsable de l’analyse statistique des ensembles de données et a rédigé la majorité du manuscrit sous la supervision de Sean Cregan. Ce travail a été financé par des subventions des IRSC et de la Fondation des maladies du cœur. De plus, la formation de Matt a été généreusement soutenue par des bourses d’études supérieures de l’Ontario, des bourses de l’École de médecine et de dentisterie Schulich et un soutien supplémentaire de la Société internationale de neurochimie et de la Société des neurosciences.
