Ramy Ayoub & Rebecca Ruddy – University of Toronto
Publication scientifique
Ramy Ayoub #, Rebecca M Ruddy #, Elizabeth Cox, Adeoye Oyefiade, Daniel Derkach, Suzanne Laughlin, Benjamin Ades-Aron, Zahra Shirzadi, Els Fieremans, Bradley J MacIntosh, Cynthia B de Medeiros, Jovanka Skocic, Eric Bouffet, Freda D Miller, Cindi M Morshead, Donald J Mabbott (# marks equal contribution) Assessment of cognitive and neural recovery in survivors of pediatric brain tumors in a pilot clinical trial using metformin. Nature Medicine. 2020 Aug;26(8):1285-1294. doi: 10.1038/s41591-020-0985-2. https://doi.org/10.1038/s41591-020-0985-2
Identification d’un traitement potentiel pour améliorer l’issue clinique des jeunes survivants du cancer du cerveau
Les enfants atteints de tumeurs cérébrales reçoivent souvent une radiothérapie, un traitement qui peut leur sauver la vie, mais qui peut aussi entraîner des déficits cognitifs à long terme pour lesquels il n’existe aucun traitement. Cette étude, menée par les étudiants diplômés Rebecca Ruddy et Ramy Ayoub de l’université de Toronto, a permis de faire la lumière sur les effets spécifiques de l’irradiation et, surtout, d’identifier un traitement potentiel pour améliorer l’issue clinique pour les jeunes survivants du cancer du cerveau. L’équipe a d’abord identifié des déficits spécifiques causés par l’irradiation dans deux régions du cerveau dans un modèle de souris. Ces déficits correspondaient aux déficiences cognitives observées, et qui variaient selon le sexe. Les chercheurs ont ensuite montré qu’un traitement à la metformine, un médicament contre le diabète de type 2, était capable d’améliorer certains de ces déficits, mais uniquement chez les femelles. Ces travaux sur des modèles de souris ont servi de base à un essai clinique chez l’humain. Dans un petit essai clinique, le traitement à la metformine a entraîné des améliorations significatives de la mémoire déclarative et de la mémoire de travail, par rapport au groupe placebo, chez un groupe de patients ayant subi une irradiation crânienne pour un cancer dans l’enfance.
Bien que cette étude n’ait pas été destinée à évaluer l’efficacité chez l’humain en raison de sa taille limitée, les résultats sont prometteurs et fournissent une preuve de concept ; d’autres études peuvent maintenant être réalisées pour examiner l’efficacité de la metformine pour traiter les déficits à long terme et aider les patients.
Cette publication s’inscrit dans le cadre de la discussion croissante sur l’importance de prendre en compte les deux sexes dans la conception des expériences. En incluant des souris mâles et femelles dans cette étude, les chercheurs ont pu déterminer que la metformine était efficace pour améliorer les déficits cellulaires et la cognition chez les femelles et non chez les mâles, un résultat qui aurait été manqué ou mal interprété si l’étude n’avait inclus qu’un seul sexe.
Cette publication montre également qu’il est possible de réorienter les médicaments vers de nouvelles utilisations, ce qui peut accélérer le délai de mise à disposition de ces thérapies aux patients qui en ont besoin. La metformine est un médicament contre le diabète largement utilisé et dont le profil de sécurité est établi, ce qui rend potentiellement moins risquée son étude comme option thérapeutique pour d’autres maladies ou conditions.
L’expérience clinique étant un essai pilote avec un petit échantillon, des essais cliniques de plus grande envergure sont nécessaires pour déterminer l’efficacité, identifier la posologie et le moment optimaux pour l’initiation du traitement, tester les effets de la durée du traitement et tester l’impact du sexe. Cette publication fournit des informations précieuses pour la conception d’un tel essai qui pourrait conduire à un traitement important pour les jeunes patients qui ont survécu à un cancer du cerveau.
À propos des lauréats
Ce travail est une extension de la thèse de Ramy Ayoub, réalisée au département des neurosciences et de la santé mentale sous la supervision du Dr Donald Mabbott à l’Hospital for Sick Children, et une partie importante de la recherche doctorale de Rebecca Ruddy dans le laboratoire du Dr Cindi Morshead.
Rebecca Ruddy
Rebecca Ruddy a réalisé les expériences sur les animaux, notamment les expériences comportementales, et a effectué une grande partie de l’imagerie et de l’analyse. Elle a joué un rôle déterminant dans la rédaction des aspects précliniques du manuscrit, ainsi que dans la révision du manuscrit complet.
Ramy Ayoub
Ramy Ayoub a rejoint l’étude au cours des dernières étapes de l’essai pilote en double aveugle, contrôlé par placebo et croisé avec la metformine. Il a été chargé de traiter, d’organiser et d’analyser les données de neuro-imagerie humaine [c’est-à-dire l’imagerie par résonance magnétique (IRM)] ainsi que les données d’évaluation cognitive, et a examiné les données à l’aide d’un modèle statistique qu’il a créé.
Ramy termine actuellement son doctorat au département de biophysique médicale sous la supervision du Dr Brian J. Nieman à l’Université de Toronto, où il évalue des stratégies pour limiter les effets secondaires cognitifs à long terme observés chez les survivants de tumeurs cérébrales pédiatriques après une radiothérapie dans un modèle de souris.
Sources de financement
Rebecca M Ruddy a bénéficié d’une bourse d’études supérieures des Instituts de recherche en santé du Canada (IRSC). Ce travail a été soutenu par des subventions de Brain Canada, du Stem Cell Network, de l’Ontario Institute for Regenerative Medicine, de Medicine by Design (CFREF) et du Garron Family Cancer Centre.
